teorie dotyczące patogenezy endometriozy

Streszczenie

endometrioza jest powszechną, przewlekłą chorobą zapalną definiowaną przez obecność pozamacicznej tkanki endometrium. Etiologia endometriozy jest złożona i wieloczynnikowa, gdzie kilka nie do końca potwierdzonych teorii opisuje jej patogenezę. Przegląd ten analizuje istniejące teorie na temat inicjacji i propagacji różnych rodzajów zmian endometrialnych, a także krytycznie ocenia niezliczone biologicznie istotne dowody, które wspierają lub sprzeciwiają się każdej z proponowanych teorii. Obecna Literatura sugeruje, że komórki macierzyste, dysfunkcyjna odpowiedź immunologiczna, predyspozycje genetyczne i nieprawidłowe środowisko otrzewnowe mogą być zaangażowane w tworzenie i rozmnażanie zmian endometriotycznych. Skoordynowany wysiłek naukowy i kliniczny jest potrzebny do rozważenia wszystkich czynników zaangażowanych w patogenezę tej wieloaspektowej choroby i zaproponowania nowych celów terapeutycznych w celu osiągnięcia skutecznych metod leczenia tego niepokojącego stanu.

1. Wprowadzenie

endometrioza jest przewlekłą, łagodną, zależną od estrogenów chorobą zapalną, która dotyka około 10% kobiet w wieku rozrodczym i 35-50% kobiet z bólem miednicy i niepłodnością . Może to być wyniszczająca choroba z objawami bolesnego miesiączkowania, dyspareunii i przewlekłego bólu miednicy.

definicja endometriozy jest histologiczna i wymaga identyfikacji obecności gruczołu endometrialnego i tkanki zrębopodobnej Na Zewnątrz (ektopowo) macicy. Te zmiany pozamaciczne są zwykle zlokalizowane na narządach miednicy i otrzewnej . Czasami ektopowe zmiany endometriotyczne można znaleźć w innych częściach ciała, takich jak nerki, pęcherz, płuca, a nawet w mózgu . Prezentacja kliniczna endometriozy jest zróżnicowana, a rozstrzygająca diagnoza wymaga laparoskopii . Podjęto wysiłki w celu standaryzacji inscenizacji chirurgicznej endometriozy i zmian histopatologicznych za pomocą zaktualizowanej oceny American Fertility Society . Jednak ten cel inscenizacji chirurgicznej nie musi korelować z objawami klinicznymi . Ponadto istnieje poważny brak wiedzy na temat naturalnego postępu choroby u kobiet, ponieważ pomiar ciężkości będzie wymagał wielokrotnego inwazyjnego zabiegu chirurgicznego. Istnieją doniesienia o endometriozie związanej z samoistną regresją , brakiem progresji i postępem w kierunku raka jajnika . W chwili obecnej nie istnieją metody przewidywania przyszłych prognoz stadium choroby na podstawie wstępnej diagnozy chirurgicznej. Szacuje się, że roczne koszty endometriozy wynoszą 12 419 USD na kobietę (około 9579 EUR), co stanowi jedną trzecią bezpośrednich kosztów opieki zdrowotnej, a dwie trzecie przypisuje się utracie wydajności. Z oczywistych i wyżej wymienionych powodów, mimo że jest to podstawa przyczynowa dla ponad 30% nowych skierowań do poradni ginekologicznych (dane lokalne), zarządzanie endometriozą pozostaje trudne.

obecnie nie ma leczenia endometriozy, a kliniczne leczenie objawów, takich jak ból, odbywa się za pomocą środków medycznych i/lub chirurgicznych. Postępowanie Medyczne opiera się na podstawowej zasadzie zmniejszania stanu zapalnego, tłumienia cykli jajników i hamowania działania estrogenów. Leczenie chirurgiczne próbuje usunąć tylko zidentyfikowane zmiany endometriotyczne lub całkowite wycięcie narządów miednicy. Istnieją kontrowersje dotyczące najlepszej metody leczenia; na przykład niektórzy autorzy sugerują, że wycięcie chirurgiczne sprzyja nawrotom choroby, podczas gdy inni uważają wycięcie chirurgiczne za sposób na zmniejszenie ryzyka progresji do ciężkiej choroby lub przyszłego raka jajnika . Ani Medyczne, ani chirurgiczne opcje zapewniają długoterminową lub powszechnie akceptowalną ulgę dla pacjentów. Poszerzenie naszej aktualnej wiedzy na temat patogenezy endometriozy pomaga zatem badaczom klinicznym i podstawowym naukowcom zidentyfikować nowe, bardziej odpowiednie cele do sformułowania bardziej skutecznych środków terapeutycznych i diagnostycznych.

zaproponowano wiele teorii wyjaśniających patogenezę endometriozy i do dnia dzisiejszego wszystkie pozostają do ostatecznego potwierdzenia. W niniejszym przeglądzie omówione zostaną czynniki predysponujące do rozwoju endometriozy, a także wzajemne oddziaływanie między patologicznymi mechanizmami biorącymi udział w inicjacji i propagacji różnych zmian endometriotycznych.

2. Metody

2.1. Strategia wyszukiwania i kryteria wyboru

w badaniach opublikowanych w latach 2000-2013 wyszukaliśmy w „Pubmed” odpowiednią literaturę używając terminów „endometrioza” i „patogeneza” lub „klasyfikacja” i zidentyfikowano 872 manuskrypty. Chociaż artykuły te stanowiły podstawę tej recenzji, w celu szczegółowego zrozumienia tematu rozszerzyliśmy nasze poszukiwania na znacznie starsze, ale często przywoływane artykuły. Badania, które zostały uznane za odpowiednie przez autorów, obejmowały badania patofizjologii endometriozy człowieka: z badań podstawowych in vitro (molekularnych, genetycznych i funkcjonalnych), badań wykorzystujących modele zwierzęce (gryzonie/naczelne), ekspresji genów i badań epidemiologicznych.

3. Wyniki

3.1. Klasyfikacja endometriozy

badanie patogenezy endometriozy podkreśla obecne wady związane z klasyfikacją tej choroby. The revised American fertility society klasyfikuje endometriozę według wielu kryteriów, w tym cech histopatologicznych i anatomicznych, odróżniając powierzchowną endometriozę od głębokich zmian w otrzewnej i jajnikach . Endometrioza głęboka definiowana jest arbitralnie jako adenomioza zewnętrzna, naciekająca otrzewną o >5 mm . Warto zauważyć, że obecny system klasyfikacji jest ograniczony błędem obserwatora, a także odtwarzalnością, co może wyjaśniać słabą korelację między zakresem choroby a jej kliniczną prezentacją . Ponadto informacje histologiczne dotyczące endometriozy są ograniczone przez skuteczność techniczną w pobieraniu i przetwarzaniu biopsji endometriotycznych, zwłaszcza gdy zmiany znajdują się w pobliżu narządów, takich jak moczowody, jelita i pęcherz moczowy . Niedawno wprowadzono odrębny system klasyfikacji (Enzian score) dla endometriozy głęboko naciekającej. Jest to pomocna pomoc w opisie tego typu endometriozy, ale wymaga dalszego udoskonalenia . Opisano różnice kliniczne pomiędzy endometriozą powierzchowną i głęboką, gdzie silny ból jest związany z >95% endometriozą głęboką w porównaniu z endometriozą powierzchowną . Progresję powierzchownej endometriozy porównano z progresją łagodnego guza, podczas gdy nawrót i progresja endometriozy głębokiej odnotowano rzadko . Endometrioza powierzchowna i głęboka została przez niektórych autorów sklasyfikowana jako dwie różne choroby o różnych patogenezach, podczas gdy inni uważają je za różne przejawy tej samej choroby . Oczywiście ten brak zgodności z klasyfikacją chorób tworzy kolejną niejednoznaczność wokół dużej części dostępnej literatury na temat patogenezy.

3.2. Menstruacja wsteczna

teoria menstruacji wstecznej jest najstarszą zasadą wyjaśniającą etiologię endometriozy. Teoria ta proponuje, że endometrioza występuje z powodu wstecznego przepływu sloughed endometrial komórek / gruzu przez jajowody do jamy miednicy podczas menstruacji . Jednak miesiączka wsteczna występuje u 76% -90% kobiet z jajowodami patentowymi i nie wszystkie z tych kobiet mają endometriozę . Większa objętość wstecznego płynu menstruacyjnego w obrębie miedniczek u pacjentów z endometriozą w porównaniu ze zdrowymi kobietami może zwiększać ryzyko wszczepienia zmian endometriotycznych . W modelach innych niż ludzkie naczelne możliwe jest wywołanie endometriozy poprzez zaszczepienie autologicznych produktów menstruacyjnych symulujących wsteczną miesiączkę w jamie otrzewnej pawianów i makaków . Po jednokrotnym zaszczepieniu tkanki endometrium miesiączkowego bezpośrednio do jamy miednicy, aż 46% zwierząt wykazało rozwój zmian endometrialnych w jamie miednicy, podczas gdy 100% zwierząt rozwinęło zmiany endometriotyczne otrzewnowe po dwóch kolejnych cyklach szczepień zakurzonych endometrium miesiączkowego. Zmiany te były histologicznie i klinicznie podobne do zmian endometriotycznych u ludzi . Ponadto w niedawnym badaniu głęboka endometrioza guzkowa została wywołana przez pozamaciczne wszczepienie endometrium pełnej grubości, w tym warstwy basalis, podkreślając udział warstwy basalis endometrium w rozwoju zmian pozamacicznych . Jednak tylko dobrze zróżnicowane komórki z powierzchownej warstwy funkcjonalnej są wydalane normalnie z przepływem menstruacyjnym, Głęboka warstwa endometrium basalis pozostaje nienaruszona przez całe życie kobiety. Uważa się, że regeneracja endometrium functionalis po zrzucaniu miesiączki pochodzi od tego basalis . Dlatego umieszczając tę tkankę basalis ze zdolnością do generowania funkcjonalnej warstwy endometrium w miednicy, modele naczelnych nie-ludzi mogą nie naśladować całkowicie zdarzeń spontanicznej miesiączki wstecznej. Dalsze dowody na poparcie teorii Sampsona pochodzą z obserwacji, że czynniki utrudniające miesiączkowanie, takie jak wrodzone nieprawidłowości, w tym błony dziewiczej i jatrogenne zwężenie szyjki macicy, zwiększają wsteczną miesiączkę i ryzyko rozwoju endometriozy . Zwiększona miesiączka wsteczna poprzez eksperymentalnie indukowane zwężenie szyjki macicy spowodowała również endometriozę w modelach innych niż ludzkie naczelne . Lokalizacja powierzchownych zmian endometrialnych w aspekcie tylnym i lewej stronie miednicy może być spowodowana wpływem grawitacji na zarzucony produkt menstruacyjny i anatomicznym położeniem esicy. Jednak teoria ta była kwestionowana w przeszłości, ponieważ nie może wyjaśnić występowania endometriozy u dziewcząt przed okresem dojrzewania, noworodków lub mężczyzn. Krwawienie z macicy noworodka, występuje w bezpośrednim okresie poporodowym u większości dziewcząt po odstawieniu hormonów jajnikowych (matczynych), podobnie jak krwawienie miesiączkowe i przepływ wsteczny tego krwawienia z macicy został zaproponowany jako przyczyna endometriozy przed pokwitaniem .

3.3. Metaplazja

inne teorie sugerują, że endometrioza pochodzi z komórek pozamacicznych, które nieprawidłowo transdiferencjują lub przekształcają się w komórki endometrium. Teoria Coelomic metaplazji postuluje, że endometrioza pochodzi z metaplazji wyspecjalizowanych komórek, które są obecne w międzybłonkowej wyściółce trzewnej i brzusznej otrzewnej . Uważa się, że czynniki hormonalne lub immunologiczne stymulują transformację normalnej tkanki/komórek otrzewnej w tkankę podobną do endometrium . Teoria metaplazji coelomowej może wyjaśniać występowanie endometriozy u dziewcząt przed okresem dojrzewania. Jednak u dziewcząt w wieku przed pokwitaniem nie występuje zwykła siła napędowa wzrostu endometrium, estrogen, i dlatego ten stan może się różnić od endometriozy występującej u kobiet w wieku rozrodczym. Wykryto również ektopową tkankę endometrium u płodów samic i sugerowano, że endometrioza może być wynikiem wadliwej embriogenezy. Zgodnie z tą teorią pozostałe komórki embrionalne przewodów Wolffian lub Mullerian utrzymują się i rozwijają się w zmiany endometriotyczne, które reagują na estrogeny . Co więcej, najnowsze teorie sugerują, że metaplazja koelomiczna jest źródłem młodzieńczego wariantu ciężkiej i postępującej postaci endometriozy . Teoria ta jest jednak niedoskonała z powodu zmian endometrialnych występujących w obszarach poza przebiegiem przewodu Mullerianowego. Inni również zaproponowali, że endogenne czynniki biochemiczne lub immunologiczne indukują rezydujące niezróżnicowane komórki w celu różnicowania się w tkankę podobną do endometrium w miejscach pozamacicznych, co prowadzi do endometriozy . Ta sugestia jest poparta badaniami opisującymi hormonozależną transformację komórek otrzewnej w komórki typu Mullerianowego .

3.4. Hormony

hormony steroidowe powinny odgrywać kluczową rolę w etiologii endometriozy, ponieważ jest to choroba kobiet w wieku rozrodczym i zwykle nie występuje u kobiet po menopauzie, które nie są leczone hormonami . Podobnie jak w przypadku endometrium eutopowego, uważa się, że wzrost zmian pozamacicznych jest regulowany przez hormony steroidowe jajników. Estrogen jest siłą napędową proliferacji endometrium, a zmiany pozamaciczne mogą wykazywać zwiększoną reakcję na estrogeny, zwiększając w ten sposób rozwój endometriozy . Toksyny środowiskowe, takie jak dioksyny, są zaangażowane w etiologię endometriozy, która może naśladować estrogen poprzez interakcję z receptorami estrogenowymi . Ponadto może występować większa biodostępność estradiolu w tkance endometriotycznej ze względu na miejscową aromatyzację krążących androgenów do estradiolu przez endometriotyczne komórki zrębu, a także może występować zmniejszona konwersja estradiolu do mniej silnego estronu z powodu ektopowej endometriotycznej tkanki wykazującej zmniejszoną ekspresję enzymów 17β-hydroksysteroidowych . Czynniki te mogą wyjaśniać fenotyp promujący proliferację opisany w ektopowej tkance endometrialnej . Progesteron na ogół przeciwdziała proliferacji, promując działanie estrogenów w eutopowej zdrowej endometrium. Wielu autorów uważa, że endometrioza wiąże się z opornością endometrium na progesteron, który odgrywa kluczową rolę w patogenezie . Wykorzystanie przez progesteron napędzanego estrogenem działania mitotycznego/proliferacyjnego na endometrium w fazie wydzielniczej cyklu nie występuje w zmianach endometrialnych, a trwałą aktywność proliferacyjną obserwuje się w eutopowym endometrium kobiet z endometriozą w fazie wydzielniczej . Oporność na progesteron może być spowodowana zmianą endometriotyczną o niższej ekspresji receptorów progesteronowych lub w wyniku nieprawidłowości funkcjonalnej istniejących receptorów progesteronowych .

3.5. Stres oksydacyjny i zapalenie

zwiększone utlenianie lipoprotein jest związane z patogenezą endometriozy, gdzie reaktywne formy tlenu (ROS) powodują peroksydację lipidów, co prowadzi do uszkodzenia DNA w komórkach endometrium . Źródłem ROS jest obecność wody i elektrolitów w zwiększonej objętości płynu otrzewnowego u pacjentów z endometriozą . U tych pacjentów występuje również Przeciążenie żelaza w jamach otrzewnowych w wyniku rozpadu hemoglobiny, co z kolei powoduje reakcje redoks . Uwalnianie prozapalnych produktów heam i sygnały stresu oksydacyjnego generowane z ROS powodują stan zapalny, który prowadzi do rekrutacji limfocytów i aktywowanych makrofagów wytwarzających cytokiny, które indukują utlenianie enzymów i promują wzrost śródbłonka. Nadmiernej produkcji ROS towarzyszy również obniżony poziom przeciwutleniaczy, który zwykle eliminuje te cząsteczki . Powstałe nagromadzenie ROS może przyczyniać się do rozmnażania i utrzymania endometriozy i towarzyszących jej objawów.

3.6. Dysfunkcja immunologiczna

obserwacja, że choroby autoimmunologiczne występują częściej u kobiet z endometriozą, potwierdza możliwość, że patogeneza endometriozy może obejmować wadliwą odpowiedź immunologiczną u tych pacjentów . Kobiety z endometriozą mają wyższe stężenie aktywowanych makrofagów, obniżoną odporność komórkową i tłumioną funkcję komórek NK . Niedomykalność komórek endometrium do otrzewnej wyzwala odpowiedź zapalną, lokalnie rekrutując aktywowane makrofagi i leukocyty . Ta reakcja zapalna może powodować wadliwy „Nadzór immunologiczny”, który zapobiega eliminacji resztek miesiączkowych i sprzyja implantacji i wzrostowi komórek endometrium w miejscach pozamacicznych . Ponadto istnieją sugestie, że podczas procesu ewolucyjnego otrzewnowy klirens odpornościowy, który występuje u naczelnych innych niż ludzie, został utracony u ludzi, co może przyczynić się do utrzymywania się resztek menstruacyjnych w jamie miednicy i późniejszego rozwoju endometriozy u kobiet . Przetrwanie i odporność komórek endometrialnych na lizy komórek endometrialnych, za pośrednictwem komórek odpornościowych, jest zapewniona przez maskowanie tych komórek ektopowych do układu odpornościowego, gdzie, na przykład, komórki endometrium ektopowe modulują ekspresję cząsteczek klasy I HLA . Zarówno komórki odpornościowe, jak i endometrium wydzielają cytokiny i czynniki wzrostu, które indukują proliferację komórek i angiogenezę; promując w ten sposób implantację i wzrost zmian pozamacicznych . Prawdopodobnie w konsekwencji kobiety z endometriozą mają wyższą ekspresję cytokin i czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego w płynie otrzewnowym, które sprzyjają proliferacji komórek endometrium i angiogenezie .

3.7. Zahamowanie apoptozy i zmiana losów komórek endometrium

Zmiana losów komórek endometrium na korzyść fenotypu antyapoptotycznego i proproliferacyjnego ma zasadnicze znaczenie dla przetrwania komórek endometrium w jamie otrzewnej w celu zainicjowania złogów pozamacicznych i utrzymania ustalonych zmian chorobowych . Badając dopasowane eutopowe zmiany endometrium i pozamaciczne u kobiet z endometriozą i u pawiana z indukowaną chorobą, ostatnio wykazaliśmy, że enzym telomerazy może odgrywać kluczową rolę w tym zmienionym fenotypie komórek endometrium .

istnieje wiele dowodów sugerujących wzrost regulacji genów antyapoptotycznych i prosurvival i wzajemną obniżkę regulacji genów regulujących szlak apoptozy w ektopowych komórkach endometrium . Oprócz zmniejszonej aktywności zmiatacza, endometrium u pacjentów z endometriozą wykazuje wyższy poziom czynników antyapoptotycznych . Hamowanie apoptozy komórek endometrium może być również mediowane przez transkrypcyjną aktywację genów, które normalnie promują stan zapalny, angiogenezę i proliferację komórek .

3.8. Genetyka

genetyczne podstawy rozwoju endometriozy sugerują doniesienia o agregacji rodzinnej, wysokim ryzyku endometriozy u osób z dotkniętym krewnym pierwszego stopnia oraz obserwacje zgodności endometriozy u bliźniąt . Wiele badań ma związane polimorfizmy genetyczne jako czynnik, który przyczynia się do rozwoju endometriozy. Endometrioza ma poligenowy tryb dziedziczenia, który może obejmować wiele loci, a niektóre regiony chromosomowe zostały zgłoszone jako związane z odpowiadającym im fenotypem endometriozy . Odziedziczone, jak również nabyte czynniki genetyczne mogą predysponować kobiety do przyłączania ektopowych komórek endometrium do nabłonka otrzewnej i uchylania się od tych zmian z klirensu immunologicznego . Zgłaszano różnice w genach i ekspresji białek pomiędzy pacjentami z endometriozą i bez niej . Geny, które zostały zaangażowane w patogenezę endometriozy obejmują te kodujące enzymy detoksykacyjne, polimorfizm w receptor estrogenowy i geny zaangażowane w wrodzony układ odpornościowy . Predyspozycje genetyczne mogą zwiększać częstotliwość uszkodzeń komórek. Mutacje genetyczne, które powodują uszkodzenia komórek, są wdrażane w postępie endometriozy, ponieważ kobiety z endometriozą wykazują zmienione zachowanie komórek endometrium, sprzyjające adhezji pozamacicznej i wzrostowi . W ciągu ostatniej dekady kilku autorów wykorzystało tablice genów do identyfikacji genów związanych z endometriozą. Wykorzystując mikrodysekcję przechwytywania laserowego oraz matryce porównawczej hybrydyzacji genomowej o wysokiej przepustowości i wysokiej rozdzielczości (CGH), zidentyfikowano znaczne zmiany genomowe w endometrii eutopowej i ektopowej kobiet z endometriozą . Ostatnie badania genomowe wykazały również nowe loci endometriozy . Łącznie dane te sugerują, że różne rodzaje endometriozy mogą być związane ze zmianą różnych klastrów genów, które regulują specyficzne komórkowe aberracje czynnościowe.

3.9. Komórki macierzyste

comiesięczna regeneracja endometrium po wylaniu miesiączki, reepitelializacja endometrium po porodzie lub chirurgiczne łyżeczkowanie, wspiera istnienie puli komórek macierzystych . Ponieważ warstwa basalis endometrium nie jest zrzucana z comiesięcznym menstruacyjnym zrzucaniem warstwy funkcjonalnej, uważa się, że komórki macierzyste znajdują się w warstwie basalis endometrium . Niedawno zidentyfikowano komórki klonogenne, które są uważane za reprezentujące populację komórek macierzystych w ludzkim endometrium i zaproponowano udział w tworzeniu ektopowych zmian endometrium .

komórki macierzyste są niezróżnicowanymi komórkami, charakteryzującymi się zdolnością do samoodnawiania i różnicowania się w jeden lub kilka rodzajów wyspecjalizowanych komórek . Różnicowanie definiuje się jako zmianę fenotypu komórki wtórną do zmiany ekspresji genu komórki, umożliwiającej komórce wykonywanie określonej funkcji . Samorozwój endometrium może następować poprzez komórki macierzyste w specyficznych niszach endometrium . Niezróżnicowane endometrialne komórki macierzyste mogą być mniej wrażliwe na steroidy jajników niż terminalnie zróżnicowane potomstwo z powodu braku ekspresji receptora hormonalnego . Oprócz rezydujących komórek macierzystych endometrium, wbudowanie krążących komórek macierzystych pochodzących ze szpiku kostnego może przyczyniać się do cyklicznej regeneracji endometrium .

udział komórek macierzystych w tworzeniu złogów endometrialnych może być wynikiem nieprawidłowej translokacji prawidłowej endometrium basalis poprzez wsteczną miesiączkę . Brosens et al. postulował, że krwawienie z macicy u noworodków dziewcząt zawiera dużą ilość komórek progenitorowych endometrium . Niektóre z tych komórek mogą odkładać się i przetrwać w jamie otrzewnej po przepływie wstecznym i mogą reaktywować się u młodzieży w odpowiedzi na hormony jajnikowe . Nie ma jednak aktualnych danych dotyczących ilości komórek macierzystych/progenitorowych endometrium w okresie noworodkowym w porównaniu z komórkami endometrium dorosłego. Ponadto, ponieważ nawet starzejące się endometrium po menopauzie wydaje się mieć wystarczającą ilość komórek progenitorowych do wytworzenia właściwej prawidłowej funkcji z niezbędną stymulacją hormonalną, wydaje się mało prawdopodobne, aby istniały znaczące różnice w aktywności progenitorowej między endometrium przed menopauzą a endometrium po menopauzie. Leyendecker et al. zaproponowano, aby kobiety z endometriozą nieprawidłowo zrzuciły tkankę endometrialną basalis, która inicjuje złogi endometriotyczne po wstecznym miesiączkowaniu. Obserwacja w modelu pawiana indukcji endometriozy, gdzie umieszczenie bogatej w komórki macierzyste bazy endometrialnej w jamie miednicy skutkuje 100% indukcją endometriozy u wszystkich zwierząt, może dodatkowo wspierać teorię Leyendeckersa. Jeśli basalis zawiera komórki macierzyste / progenitorowe, prawdopodobnie przeżyją i zainicjują endometrialne złogi w miednicy niż zróżnicowane komórki endometrium z functionalis. Ze względu na ich naturalną zdolność do regeneracji, te komórki macierzyste mogą prowadzić do nowych złogów endometriotycznych. Fakt , że kobiety z endometriozą mogą zrzucić znacznie więcej warstwy bazalis bogatej w komórki macierzyste w porównaniu do zdrowych kobiet , wraz z obserwowanym podobieństwem między zmianami pozamacicznymi a warstwą basalis, może wspierać możliwość wstecznej miesiączki zapewniającej dostęp endometrialnych komórek macierzystych do struktur pozamacicznych . Alternatywnie, te komórki macierzyste mogą być transportowane drogą limfatyczną lub naczyniową do miejsc pozamacicznych . Fakt, że niektóre endometrialne komórki macierzyste pochodzą ze szpiku kostnego, dodatkowo potwierdza teorię hematogennego rozprzestrzeniania się tych komórek . Ostatnie badania sugerują ponadto, że mobilne komórki macierzyste mogą być zaangażowane w postęp endometriozy, gdzie komórki pochodzące ze zmian pozamacicznych w indukowanej endometriozie migrowały do endometrium eutopowego . Jednakże, ponieważ komórki macierzyste są zwykle oczekuje się różnicować w dojrzałych komórek w zgodzie z niszy środowiskowej, rzekomo multipotencjalne endometrialne komórki macierzyste w jamie otrzewnej powinny różnicować się do komórek typu otrzewnowego. Możliwe jest, że osadzanie się fragmentów tkanki endometrium zawierających zarówno endometrialne komórki macierzyste, jak i ich komórki niszowe w jamie otrzewnej sprzyja regeneracji tkanki przypominającej endometrium, dzięki sygnałowi otrzymywanemu przez komórki macierzyste z otaczających komórek niszy endometrialnej. Z drugiej strony, przeniesienie nieprawidłowej lub zaangażowanej komórki macierzystej z endometrium do miejsca pozamacicznego może również generować zmiany podobne do endometrium. Tkanka endometrium wytwarza kilka chemokin i cytokin angiogennych; dlatego prawdopodobnie może następować neowaskularyzacja w miejscach pozamacicznych, zapewniając w ten sposób powstanie tych zmian .

kolejną możliwością zaangażowania komórek macierzystych w endometriozę jest transdyferencjacja otrzewnowych, krwiotwórczych lub jajnikowych komórek macierzystych do tkanki przypominającej endometrium. Jama otrzewnowa łączy się bezpośrednio z jamą macicy i istnieje swobodny przepływ płynu bogatego w cytokiny / chemokiny między dwoma środowiskami. To bezpośrednie połączenie może regulować endometrium-podobne różnicowanie populacji komórek macierzystych rezydenta w jamie otrzewnej. Chociaż jest to możliwe, przyczyny takiego specyficznego zróżnicowania otrzewnowych komórek macierzystych w tkance przypominającej endometrium u zaledwie 10% populacji kobiet pozostają niewyjaśnione.

4. Dyskusja

różne teorie związane z patogenezą endometriozy wskazują, że etiologia endometriozy jest złożona i wieloczynnikowa, obejmująca składniki hormonalne, genetyczne, odpornościowe i środowiskowe. Tabela 1 podsumowuje rolę każdej teorii w patogenezie endometriozy. Podczas gdy miesiączka wsteczna może być jednym z etapów inicjujących patogenezę powierzchownej endometriozy, czynniki genetyczne i mikrośrodowiskowe, które zapobiegają usuwaniu zmian pozamacicznych i umożliwiają przebudowę otrzewnej, są niezbędne do rozmnażania się zmian endometrialnych . Patogeneza endometriozy jest propagowana przez zmieniony skład płynu otrzewnowego w wyniku czynników genetycznych, hormonalnych i środowiskowych . Rysunek 1 przedstawia wzajemne oddziaływanie różnych czynników, które mogą być zaangażowane w patogenezę endometriozy.

Rysunek 1

Streszczenie proponowanych interakcji między różnymi czynnikami opisanymi w patogenezie endometriozy powierzchownej a głębokiej. Różne czynniki inicjujące, rozmnażające i predysponujące są oznaczone odpowiednio przez różne kształty. Strzałki wskazują na wzajemne oddziaływanie różnych czynników. Jak wskazują pogrubione różowe strzałki, niektóre ze znakowanych czynników rozmnażania tworzą mikrośrodowisko, które wpływa na różnicowanie komórek macierzystych i / lub transdyferencjację komórek otrzewnowych w komórki endometrium.

różnice występują w patogenezie endometriozy głębokiej i powierzchownej. Miesiączka wsteczna może nie wyjaśniać patogenezy endometriozy głębokiej, gdzie w modelach zwierzęcych nie można było wywołać głębokich zmian endometrium poprzez zakroplenie otrzewnej po endokerwialnym usunięciu endometrium miesiączkowego . Jednak głębokie zmiany guzkowe, które zwykle nie są usuwane podczas menstruacji, mogą być łatwo wywołane przeszczepem tkanki endometrium basalis w modelu pawiana . Inne teorie, takie jak metaplazja coelomowa, indukcja transformacji komórkowej w komórki endometrium i teoria resztek embrionalnych, mogą lepiej wyjaśnić etiologię endometriozy głębokiej.

5. Wniosek

komórki macierzyste umieszczone Ektopowo, które są pochodzenia endometrium lub krwiotwórczego lub nieprawidłowego różnicowania endometrium komórki macierzystej tkanki rezydentnej, mogą być pierwszym krokiem w tworzeniu ektopowego uszkodzenia endometrium. Następująca proliferacja i rozmnażanie takich zmian może również zależeć od ruchomych komórek endometrium typu progenitorowego w tych zmianach pozamacicznych, które biorą udział w inicjowaniu dalszych zmian, a także w utrzymaniu choroby. Dysfunkcyjny klirens immunologiczny i predyspozycje genetyczne, które pozwalają na wzrost tych zmian pozamacicznych w nieprawidłowym mikrośrodowisku, mogą również przyczynić się do rozwoju choroby. Obecne schematy terapeutyczne endometriozy są zwykle oparte na manipulowaniu hormonami steroidowymi jajników, które mogą preferencyjnie celować w terminalnie zróżnicowane ektopowe komórki endometriotyczne, które normalnie obumierają poprzez apoptozę, podczas gdy komórki macierzyste, które rozmnażają się w chorobie, nie mogą być dotknięte. Poprawa naszego zrozumienia patogenezy endometriozy skieruje dalsze przyszłe prace nad bardziej odpowiednimi celami terapeutycznymi, które mogą zapewnić tak potrzebne lecznicze i powszechnie akceptowane metody leczenia endometriozy.

konflikt interesów

autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów w związku z publikacją niniejszego artykułu.

podziękowania

wsparcie Centrum Badań Zdrowia Kobiet w Liverpool Women ’ s Hospital, Departament Zdrowia Kobiet na Uniwersytecie w Liverpoolu; Wellbeing of Women Project Grant Rg1073 dla Dharani K. Hapangama i Wellbeing of Women ’ s Entry Level Clinical Research Training Fellowship dla Nicoli Tempest (supervisor Dharani K. Hapangama) są z wdzięcznością uznawane.