Farmakologia kliniczna
w dawkach terapeutycznych Chenodiol hamuje wątrobową syntezę zarówno cholesterolu, jak i kwasu cholowego, stopniowo zastępując ten ostatni i jego metabolit, kwas deoksycholowy, w rozszerzonej puli kwasów żółciowych. Działania te przyczyniają się do desaturacji cholesterolu żółciowego i stopniowego rozpuszczania promieniotwórczych kamieni żółciowych cholesterolu w obecności pęcherzyka żółciowego wizualizowanego za pomocą doustnej cholecystografii. Chenodiol nie ma wpływu na radiopaque (zwapnione) kamienie żółciowe lub na promieniotwórczych kamieni żółciowych.
Chenodiol jest dobrze wchłaniany z jelita cienkiego i pobierany przez wątrobę, gdzie jest przekształcany w koniugaty tauryny i glicyny i wydzielany w żółci. Ze względu na 60% do 80% klirensu wątrobowego pierwszego przejścia, Pula ciała Chenodiolu znajduje się głównie w krążeniu jelitowo-wątrobowym; stężenie kwasu żółciowego w surowicy i moczu nie ma znaczącego wpływu podczas terapii Chenodiolem.
w stanie stacjonarnym ilość Chenodiolu w pobliżu dawki dobowej ucieka do jelita grubego i jest przekształcana w wyniku działania bakterii do kwasu litocholowego. Około 80% litocholanu jest wydalane z kałem; pozostała część jest wchłaniana i przekształcana w wątrobie do słabo wchłanianych koniugatów sulfolitocholilowych. Podczas terapii Chenodiolem występuje tylko niewielki wzrost litocholanu żółciowego,podczas gdy kwasy żółciowe kału są zwiększane trzy – do czterech razy.
Chenodiol jest jednoznacznie hepatotoksyczny u wielu gatunków zwierząt, w tym u ssaków naczelnych w dawkach zbliżonych do dawki u ludzi. Chociaż teoretyczną przyczyną jest metabolit, kwas litocholowy, ustalona hepatotoksyna, a człowiek ma skuteczny mechanizm siarczanowania i eliminowania tej substancji, istnieją pewne dowody na to, że wykazano hepatotoksyczność jest częściowo spowodowana chenodiolem per se. Hepatotoksyczność kwasu litocholowego jest scharakteryzowana biochemicznie i morfologicznie jako cholestatyczna.
człowiek ma zdolność do tworzenia siarczanowych koniugatów kwasu litocholowego. Różnice w tej zdolności u osób nie zostały dobrze ustalone, a niedawno opublikowany raport sugeruje, że pacjenci, u których wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferazy w surowicy wywołanej chenodiolem, są słabymi sulfatorami kwasu litocholowego (patrz działania niepożądane i ostrzeżenia).
ogólne wyniki kliniczne: zarówno desaturacja żółci, jak i kliniczne rozpuszczanie kamieni żółciowych cholesterolu są zależne od dawki. W National Cooperative Gallstone Study (NCGS) z udziałem 305 pacjentów w każdej grupie leczonej, dawki placebo i Chenodiolu w dawkach 375 mg i 750 mg na dobę były związane z całkowitym rozpuszczeniem kamienia odpowiednio U 0,8%, 5,2% i 13,5% pacjentów włączonych do badania w ciągu 24 miesięcy leczenia. Niekontrolowane badania kliniczne z zastosowaniem większych dawek niż te stosowane w NCGS wykazały całkowite rozpuszczenie od 28% do 38% włączonych pacjentów otrzymujących dawki o masie ciała od 13 do 16 mg/kg mc./dobę przez okres do 24 miesięcy. W prospektywnym badaniu z zastosowaniem 15 mg / kg mc. / dobę, 31% włączonych do badania pacjentów z ryzykiem operacyjnym leczonych dłużej niż sześć miesięcy (n = 86) uzyskało całkowite potwierdzone rozpuszczenie.
obserwowane szybkości rozpuszczania kamienia uzyskane przy leczeniu Chenodiolem są wyższe w podgrupach o pewnych cechach obróbki wstępnej. W badaniu NCGS, u pacjentów z małymi (mniej niż 15 mm średnicy) kamieniami promieniotwórczymi, obserwowana szybkość całkowitego rozpuszczania wynosiła około 20% po dawce 750 mg / dobę. W niekontrolowanych szlakach z zastosowaniem dawek Chenodiolu od 13 do 16 mg / kg/dobę, wskaźniki całkowitego rozpuszczania małych kamieni promieniotwórczych wahały się od 42% do 60%. Jeszcze wyższe wskaźniki rozpuszczania obserwowano u pacjentów z małymi unoszącymi się kamieniami. (Patrz kamienie pływające w porównaniu z Niepłynnymi poniżej). Niektórzy otyli pacjenci i sporadycznie pacjenci o prawidłowej masie ciała nie osiągają desaturacji żółci nawet przy dawkach Chenodiolu do 19 mg / kg/dobę z nieznanych powodów. Chociaż rozpuszczanie jest na ogół wyższe ze zwiększoną dawką Chenodiolu, dawki, które są zbyt małe, są związane ze zwiększeniem częstości cholecystektomii (patrz działania niepożądane).
kamienie nawróciły w ciągu pięciu lat u około 50% pacjentów po całkowitym potwierdzonym rozpuszczeniu. Chociaż ponowne leczenie Chenodiolem okazało się skuteczne w rozpuszczaniu niektórych nowo powstałych kamieni, wskazania i bezpieczeństwo ponownego leczenia nie są dobrze zdefiniowane. Zwiększenie aktywności aminotransferazy w surowicy i biegunka były zauważalne we wszystkich badaniach klinicznych i są zależne od dawki (patrz działania niepożądane i ostrzeżenia, aby uzyskać pełne informacje).
pływające w porównaniu z Niepłynnymi kamieniami: głównym odkryciem w badaniach klinicznych była różnica między pływającymi i niepłynnymi kamieniami, zarówno w odniesieniu do historii naturalnej, jak i odpowiedzi na Chenodiol. W ciągu dwuletniego cyklu National Cooperative Gallstone Study (NCGS), pacjenci otrzymujący placebo z kamieniami pływającymi (n = 47) mieli istotnie wyższe wskaźniki bólu dróg żółciowych i cholecystektomii niż pacjenci z kamieniami pływającymi (N = 258) (odpowiednio 47% w porównaniu z 27% i 19% w porównaniu z 4%). Leczenie chenodiolem (750 mg / dobę) w porównaniu z placebo wiązało się ze znaczącym zmniejszeniem zarówno bólu dróg żółciowych, jak i częstości cholecystektomii w grupie z unoszącymi się kamieniami (odpowiednio 27% w porównaniu z 47% i 1,5% w porównaniu z 19%). W niekontrolowanym badaniu klinicznym, w którym stosowano 15 mg / kg mc. / dobę, 70% pacjentów z małymi (mniej niż 15 mm) kamieniami pływającymi (N = 10) miało całkowite potwierdzone rozpuszczenie.
w NCGS u pacjentów z niepłynnymi kamieniami, Chenodiol nie powodował zmniejszenia bólu dróg żółciowych i wykazywał tendencję do zwiększania częstości cholecystektomii (8% w porównaniu z 4%). To stwierdzenie było bardziej wyraźne w przypadku dawek Chenodiolu poniżej 10 mg / kg. W podgrupie pacjentów z niepłynnymi kamieniami i bólem dróg żółciowych w wywiadzie stwierdzono najwyższe wskaźniki cholecystektomii i zwiększenia aktywności aminotransferazy podczas leczenia Chenodiolem. Z wyjątkiem podgrupy NCGS z bólem dróg żółciowych przed leczeniem, zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferazy i biegunka występowały z równą częstością u pacjentów z kamieniami pływającymi lub niepłynnymi. W niekontrolowanym badaniu klinicznym, o którym mowa powyżej, 27% pacjentów z niepłynnymi kamieniami (N = 59) miało całkowite potwierdzone rozpuszczenie, w tym 35% z małymi kamieniami (mniej niż 15 mm) (N= 40) i tylko 11% z dużymi, niepłynnymi kamieniami (n= 19).
spośród 916 pacjentów włączonych do NCGS, 17,6% miało kamienie widoczne w postaci pionowej (pozioma wiązka rentgenowska), które unosiły się w żółci obciążonej barwnikiem podczas doustnej cholecystografii z użyciem kwasu jopanowego. Inni badacze zgłaszają podobne ustalenia. Pływające kamienie nie są wykrywane przez ultrasonografię w przypadku braku barwnika. Analiza chemiczna wykazała, że unoszące się kamienie są zasadniczo czystym cholesterolem.
inne cechy radiograficzne i laboratoryjne: kamienie promieniotwórcze mogą mieć obręcze lub centra zmętnienia reprezentujące zwapnienie. Kamienie pigmentowe i częściowo zwapnione kamienie promieniotwórcze nie reagują na Chenodiol. Subtelne zwapnienia mogą być czasami wykryte w płaskiej folii rentgenowskiej, jeśli nie jest to oczywiste w cholecystogramie jamy ustnej. Wśród kamieni nietłukących kamienie cholesterolu są bardziej odpowiednie niż kamienie pigmentowe, aby były gładkie, o średnicy mniejszej niż 0,5 cm i występowały w liczbie mniejszej niż 10. Wraz ze wzrostem liczby kamieni i ich objętości zmniejsza się prawdopodobieństwo ich rozpuszczenia w ciągu 24 miesięcy. Zaburzenia hemolityczne, przewlekły alkoholizm, marskość żółciowa i inwazja bakteryjna układu żółciowego predysponują do tworzenia kamicy żółciowej pigmentu. Kamicy pigmentowe pierwotnej marskości żółciowej należy podejrzewać u pacjentów ze zwiększonym stężeniem fosforanów alkalicznych, zwłaszcza jeśli obecne są dodatnie przeciwciała przeciw mitochondrialne. Obecność mikroskopijnych kryształów cholesterolu w zasysanej żółci pęcherzyka żółciowego i wykazanie Super nasycenia cholesterolem za pomocą analizy lipidów żółciowych zwiększa prawdopodobieństwo, że kamienie są kamieniami cholesterolu.
selekcja pacjentów
ocena ryzyka operacyjnego: operacja daje przewagę natychmiastowego i trwałego usunięcia kamienia, ale niesie ze sobą dość wysokie ryzyko u niektórych pacjentów. Około 5% pacjentów z cholecystektomizacją ma objawy szczątkowe lub zachowane wspólne kamienie przewodu. Spektrum ryzyka operacyjnego różni się w zależności od wieku i obecności choroby innej niż kamica żółciowa. Poniżej przedstawiono wybrane tabulacje wyników Narodowego badania Halothane (JAMA, 1968, 197:775-778): badanie obejmowało 27 600 cholecystektomii.
śmiertelność na operację (wygładzone wskaźniki z mianownikami dostosowanymi do jednej śmierci)
| * obejmuje osoby z dobrym zdrowiem lub umiarkowaną chorobą ogólnoustrojową, z lub bez operacji w nagłych wypadkach. | |||
| ** ciężka lub skrajna choroba układowa, z lub bez-out operacji awaryjnej. | |||
|
pacjenci niskiego ryzyka* |
cholecystektomia |
cholecystektomia & wspólne badanie kanałów |
|
|
kobiety |
0-49 yrs. |
||
|
50-69 yrs. |
|||
|
Mężczyźni |
0-49 yrs. |
||
|
50-69 yrs. |
|||
|
pacjenci wysokiego ryzyka** |
|||
|
kobiety |
0-49 yrs. |
||
|
50-69 yrs. |
|||
|
Mężczyźni |
0-49 yrs. |
||
|
50-69 yrs. |
|||
kobiety w dobrym zdrowiu lub mające tylko umiarkowane choroby ogólnoustrojowe, poniżej 49 roku życia mają najniższy wskaźnik (0.054%); mężczyźni we wszystkich kategoriach mają śmiertelność chirurgiczną dwukrotnie większą niż kobiety; wspólne badanie kanałów czterokrotnie zwiększa wskaźniki we wszystkich kategoriach; wskaźniki rosną z każdą dekadą życia i zwiększają się dziesięciokrotnie lub więcej we wszystkich kategoriach z ciężką lub ekstremalną chorobą ogólnoustrojową.
stosunkowo młodzi pacjenci wymagający leczenia mogą być lepiej leczeni chirurgicznie niż za pomocą Chenodiolu, ponieważ leczenie Chenodiolem, nawet jeśli się powiedzie, wiąże się z wysokim wskaźnikiem nawrotów. Długoterminowe konsekwencje powtarzających się kursów Chenodiolu w zakresie toksyczności wątroby, nowotworów i podwyższonego poziomu cholesterolu nie są znane.
czujne oczekiwanie ma tę zaletę, że żadna terapia nie może być kiedykolwiek wymagana. U pacjentów z kamieniami milczącymi lub minimalnie objawowymi częstość występowania umiarkowanych do ciężkich objawów lub powikłań kamieni żółciowych szacuje się na 2-6% rocznie, co prowadzi do skumulowanego wskaźnika 7-27% w ciągu pięciu lat. Prawdopodobnie wskaźnik ten jest wyższy u pacjentów, u których występują już objawy.