listopad 2013 r. rozpoczął zmagania Sonii Dolinger z silnym zmęczeniem, bólami głowy i ogromnym bólem zatok. „Czułam się, jakbym miała mononukleozę” – mówi. „Spałem godzinami, a kiedy się obudziłem, poczułem, że muszę więcej spać.”
Dolinger, wtedy 39, zapisał się na magisterski program pielęgniarski na Uniwersytecie Maryland w celu opieki nad pacjentami z rakiem. Była trzecią matką-najmłodszą w wieku zaledwie 5 lat – i była pełnoetatową opiekunką swojej matki, która właśnie zmarła na raka jajnika. „Starałam się przypisać zmęczenie smutkowi lub stresowi, ale rak zawsze był w mojej głowie”, mówi.
odwiedziła swojego lekarza pierwszego kontaktu, który odkrył obrzęk węzłów chłonnych w pobliżu ucha Dolingera. Badania krwi wykazały wysoką liczbę białych krwinek. Zdesperowany, aby dotrzeć do sedna objawów, Dolinger poprosił specjalistę od uszu, nosa i gardła o usunięcie i przetestowanie jednego z węzłów. Diagnoza: przewlekła białaczka limfocytowa (CLL), rak limfocytów, lub limfocytów B, który rozpoczyna się w szpiku kostnym i migruje do krwi, a czasami do węzłów chłonnych.
CLL co roku uderza ponad 20 000 osób w Stanach Zjednoczonych, zgodnie z American Cancer Society, i dotyka więcej mężczyzn niż kobiet. Niektóre badania sugerują, że ludzie, którzy byli narażeni na Agent Orange, toksyczny herbicyd stosowany w wojnie w Wietnamie, mają większe ryzyko rozwoju PBL. Inne wskazują na genetyczne czynniki ryzyka: Osoby, które mają krewnego pierwszego stopnia z PBL są dwa do czterech razy bardziej narażone na rozwój choroby. Ale dla większości osób z PBL, w tym Dolinger, choroba wynika z otrzymywania złej ręki.
w PBL komórki białaczkowe powoli gromadzą się w szpiku kostnym, ostatecznie wypierając normalne białe krwinki, czerwone krwinki i płytki krwi. Ponieważ cechą charakterystyczną PBL jest nieprawidłowa praca krwi, większość pacjentów odkrywa, że mają chorobę prawie przez przypadek podczas rutynowej kontroli. „Analogia, której używam z moimi pacjentami jest taka, że komórki białaczkowe są jak chwasty rosnące w Twoim ogrodzie. Jeśli jest pełna chwastów, dobre rzeczy nie mogą się rozwijać”, mówi dr David L. Porter, Jodi Fisher Horowitz profesor doskonałości leczenia białaczki w Perelman School Of Medicine i dyrektor terapii komórkowej i przeszczepu w Penn Medicine w Filadelfii.
historycznie lekarze uważali PBL za nieuleczalną chorobę o ograniczonych możliwościach leczenia, z których żadna nie była lecznicza. Pacjenci reagowali na Leczenie początkowe, czasami przez wiele lat, zanim ostatecznie nawrócili lub ich choroba pogorszyła się w ciągu sześciu miesięcy od rozpoczęcia leczenia początkowego (oporna na leczenie PBL). Teraz lekarze mają w swoim arsenale więcej narzędzi do walki z PBL, w tym ponad pół tuzina schematów bez chemioterapii.
„krajobraz leczenia PBL dramatycznie zmienił się w ciągu ostatniej dekady, zarówno dla osób z nawrotem choroby, jak i osób, które otrzymują leczenie na pierwszej linii”, mówi dr Nitin Jain, profesor nadzwyczajny w Katedrze białaczki na University of Texas MD Anderson Cancer Center w Houston. „Wraz z rozwojem terapii celowanych, w tym schematów jednorazowych i skojarzonych, pacjenci osiągają trwalsze remisje i lepszą jakość życia.”
naukowcy nadal nie do końca rozumieją, co wyzwala CLL lub jak definitywnie powstrzymać jego postęp. Nie wiedzą, dlaczego CLL często powraca po leczeniu lub dlaczego niektórzy pacjenci w ogóle nie reagują. Wiele osób doświadcza nawracających chorób od lat i wymaga wielu kursów leczenia. Na szczęście, dzięki nowym możliwościom leczenia i terapiom skojarzonym, CLL coraz częściej przechodzi z nieuleczalnej przewlekłej choroby do raka jednorazowego użytku.
leczenie
kiedy pacjenci tacy jak Dolinger otrzymują diagnozę PBL, często mają wrażenie, że ich przyszłość jest wymazywana. „Usłyszenie słów” nieuleczalna choroba „było jak kopnięcie w jelita”, mówi Dolinger.
po przeszukaniu Internetu w poszukiwaniu odpowiedzi Dolinger dowiedział się o potencjalnie leczniczym leczeniu o nazwie IMBRUVICA (ibrutinib). „Pamiętam, że czytałem o pacjencie, który wziął Imbruvica, gdy był w hospicjum. W ciągu kilku tygodni odzyskał swoje życie ” – mówi Dolinger. „To dało mi nadzieję.”
dołączyła do internetowej grupy wsparcia, w której weterani z CLL powiedzieli to samo: Zobacz specjalistę od CLL. W ciągu dwóch miesięcy Dolinger siedział przed Dr Bruce Cheson, zastępca szefa Oddziału Hematologii / Onkologii w Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center w Waszyngtonie. Cheson leczył pacjentów z PBL od dziesięcioleci, ale podczas pierwszej wizyty Dolingera powiedział jej, że najlepszym sposobem jest nic nie robić. Przepisał Adderall, lek na nadpobudliwość z deficytem uwagi, aby złagodzić jej zmęczenie i umieścić ją w harmonogramie kontroli, aby monitorować jej poziom we krwi.
w przeciwieństwie do guzów litych — np. piersi, prostaty i płuc-w których głównym celem jest wczesne wykrycie i natychmiastowe leczenie, podejściem pierwszego rzutu dla PBL jest czasami obserwowanie i czekanie. W kilku badaniach, datowanych na lata 80. i 90., nie stwierdzono żadnych korzyści z leczenia PBL po rozpoznaniu. „Jeśli zbyt szybko przystąpimy do leczenia, ryzykujemy narażenie pacjentów na toksyczność bez żadnych korzyści”, mówi dr Tanya Siddiqi, Hematolog-Onkolog w City Of Hope w Duarte w Kalifornii.
lekarze opierają decyzję o leczeniu na dowodach progresji choroby zgodnie z wytycznymi ustanowionymi przez międzynarodowe warsztaty przewlekłej białaczki limfocytowej. Czynniki obejmują takie rzeczy, jak powiększenie węzłów chłonnych, śledziony lub wątroby; zmniejszenie liczby krwi i płytek krwi; dowody autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej; i wyniszczające, objawy grypopodobne. Kiedy
nadszedł czas na leczenie, lekarze mają mnóstwo możliwości leczenia, takich jak:
- chemioterapia, takie jak Fludara (fludarabina), Bendeka (bendamustyna) i Cytoksan (cyklofosfamid).
- terapie celowane — inhibitory kinazy blokujące szlaki wzrostu komórek nowotworowych, takie jak Imbruvica i Zydelig (idelalisib) oraz białka BCL-2 regulujące wzrost i śmierć komórek, takie jak Venclexa (venetoclax).
- przeciwciała monoklonalne, które przyłączają się do określonego białka (CD20) na powierzchni komórek B przyczyniających się do choroby i zabijają komórki, takie jak Rytuksan (rytuksymab), Arzerra (ofatumumab) i Gazyva (obinutuzumab).
kiedy 71-letni Terry Evans otrzymał diagnozę PBL w 2000 r., najskuteczniejszymi opcjami leczenia były chemioimmunoterapia (trzylekowy koktajl fludary, Cytoksanu i Rituksanu, bardziej znany jako FCR) i przeszczep szpiku kostnego. Menedżer technologii komputerowych w mieście Long Beach w Kalifornii, Evans płynął przez lata bez prawie żadnych objawów.
Evans przeszedł na emeryturę w 2005 roku. W 2007 roku liczba białych krwinek podwoiła się w ciągu miesiąca. W następnym miesiącu ponownie podwoiła się. Zaczął doświadczać nocnych potów, zmęczenia i osłabienia mięśni oraz utraty wagi. „Byłem tak słaby, że musiałem usiąść po prysznicu, żeby się wysuszyć”, mówi.
wtedy zdecydował się na wizytę u specjalisty. Okazuje się, że Evans miał autoimmunologiczną anemię hemolityczną, powikłanie PBL, w którym układ odpornościowy atakuje własne czerwone krwinki. „Lekarz spojrzał na moją krew pod mikroskopem i przyjął mnie do szpitala”, mówi Evans. „Gdybym nie przyszedł, lekarz powiedział, byłbym martwy w ciągu 48 godzin.”
gdy jego stan autoimmunologiczny był pod kontrolą, Evans dołączył do trzylekowego badania klinicznego badającego inhibitor Bcl – 2 o nazwie navitoclax (dawniej ABT-263), Bendeka i Rituxan. Jego poziom we krwi powrócił do normy podczas leczenia, ale schemat spustoszył jego enzymy wątrobowe, zmuszając go do wycofania się z badania.
dwa lata później wziął udział w kolejnym badaniu porównującym Imbruvicę z Arzerrą. Uczestniczył w obu grupach procesu, po czym ponownie nawrócił się. W maju 2017 Evans przystąpił do trzeciej próby, w której pozostał na Imbruvicy i dodał Venclexta. „W ciągu miesiąca po schemacie połączonym, moje wyniki krwi były najniższe od ośmiu lat”, mówi Evans. „Mój lekarz zrobił test na minimalną chorobę resztkową (MRD), testując jedną na 100 000 komórek i nie mógł znaleźć żadnego PBL w moim ciele.”
ten rodzaj leczenia jest normą u pacjentów z PBL, ale dowody MRD wśród leczonych pacjentów stają się coraz bardziej powszechne. Do czasu, gdy Dolinger zanurzyła palce w basenie terapeutycznym w listopadzie 2016 r., schematy chemioterapii dla PBL wypadały z łask, a nowatorskie środki, takie jak najnowszy koktajl lekowy Evansa, stały się standardową terapią. W kilku badaniach stwierdzono, że środki te przyniosły lepsze wyniki przy mniejszej liczbie problemów z toksycznością.
rozpoczęcie ukierunkowanego ataku
istnieją dowody na to, że terapia celowana, taka jak Imbruvica, może zmniejszyć częstość zakażeń w czasie i może pomóc w odtworzeniu układu odpornościowego pacjentów. Eksperci tacy jak Dr. John Allan, adiunkt medycyny w Zakładzie Hematologii i Onkologii Medycznej w Nowym Jorku-Presbyterian i Weill Cornell Medicine w Nowym Jorku, twierdzą, że Imbruvica, w szczególności, jest tak skuteczny w zmianie Historii Naturalnej PBL, że leczeni pacjenci mogą zbliżyć się do średniej długości życia populacji ogólnej.
w lipcu badanie obejmujące ponad 500 pacjentów z nowo zdiagnozowaną PBL wykazało, że połączenie Imbruvica i Rituxan zatrzymało progresję białaczki u 89,4% uczestników około trzech lat później w porównaniu z 72.9% tych, którzy otrzymali tradycyjną kombinację chemioterapii-FCR. Ponadto po trzech latach 98,8% osób, które otrzymały połączenie, porównano z 91,5% osób, które otrzymały tradycyjne leczenie.
obecnie badacze badają terapię skojarzoną łączącą Lek Imbruvica z lekiem Venclexa, taką samą terapię, jaką stosuje Evans. W badaniu 2019 New England Journal of Medicine naukowcy poinformowali, że po 12 cyklach połączonych leków 88% uczestników nie miało objawów raka, a 61% miało remisję z niewykrywalnym MRD. Naukowcy sprawdzają również, czy terapia trzylekowa-Imbruvica, Venclexa i Gazyva – może jeszcze bardziej wzmocnić reakcje.
„minusem jest to, że wiele z tych opcji to terapie przez całe życie, a każda opcja wprowadza pewien poziom toksyczności” – mówi Porter. „Dlatego preferowaną strategią pierwszej linii jest „watch and wait”.”Ponieważ istnieją dwa rodzaje CLL-szybko rosnący i wolno rosnący-uważne obserwowanie jest kluczowe . Oba typy pacjentów wyglądają podobnie w klinice, ale mają różne markery krwi, genetyczne i białkowe.
te markery pomagają lekarzom określić nie tylko, którzy pacjenci są najbardziej narażeni na postęp, ale także która forma terapii może działać najlepiej. „Niektóre z tych cech ryzyka zmieniają się z czasem i w odpowiedzi na różne czynniki”, mówi Siddiqi. „Więc zanim pacjent rozpocznie leczenie, zmieni leki lub przejdzie na nowe leczenie, powinien ponownie sprawdzić markery prognostyczne.”
po zakończeniu oczekiwania najlepsze początkowe leczenie zależy od wieku pacjenta, problemów medycznych, przyczyny leczenia i osobistych preferencji. Niektórzy pacjenci wolą lek doustny niż napary, inni chcą uniknąć terapii przez całe życie, a jeszcze inni mają niską tolerancję na skutki uboczne. „Możemy więc wybierać i dostosowywać zabiegi, biorąc pod uwagę te różne opcje”, mówi Allan.
kiedy nadszedł czas Dolingera, pracowała na pełny etat jako starszy kierownik kampanii dla Towarzystwa białaczki & chłoniaka. Rozpoczęła badania kliniczne i, pod kierunkiem lekarza, zapisała się do trzylekowego badania na Ohio State University badającego Gazyva, Imbruvica i Venclexa. „To było jedno z pierwszych badań klinicznych z ostatecznym punktem zatrzymania: 16 miesięcy”, mówi Dolinger. „Powiedziałam dzieciom, że będę leczyć się w innym stanie, wrócę i wyzdrowieję — i w to naprawdę wierzyłam.”
ale jej wypad do miejsca leczenia był wstrząsający. Podobnie jak większość pacjentów, u Dolingera wystąpiła reakcja na wlew po pierwszej dawce leku Gazyva. Ponieważ komórki nowotworowe obumierają w tłumie, pacjenci często doświadczają nudności, objawów grypopodobnych i ucisku w klatce piersiowej. W noc pierwszego zabiegu Dolinger obudziła się w pokoju hotelowym zalana potem, gorączkowa i cierpiąca. „Pojechałam prosto na ostry dyżur”, mówi. „Miałem znaczne uszkodzenie wątroby po leczeniu, więc zatrzymali mnie na obserwację. Potem zapadłem na sepsę i jedno z moich płuc zapadło się.”
Dolinger wyzdrowiała po reakcji, odkryła, że liczba białych krwinek spadła do normy i kontynuowała badanie. Sześć miesięcy po pierwszym leczeniu biopsja szpiku kostnego nie wykazała żadnych objawów choroby w jej organizmie — 90% jej komórek było dodatnich na początku badania. Zakończyła 16-miesięczny proces. Utrzymała swój negatywny status MRD po badaniu, ale doświadczyła poważnych skutków ubocznych, począwszy od infekcji po niewydolność nadnerczy, która trwała cały rok. „Dopiero teraz zaczynam znów czuć się normalnie”, mówi.
duży znak zapytania
każdy pacjent z PBL ma inną trajektorię choroby. Niektórzy pacjenci obserwują i czekają dziesięciolecia. Inni otrzymują wstępne leczenie chemioterapią lub ukierunkowane leczenie i przejść do remisji na czas nieokreślony. Ale typowy przebieg PBL obejmuje okresy wolnej od choroby remisji przeplatane z leczeniem.
bez względu na to, do kogo trafiają pacjenci z camp, brak jest danych dotyczących długoterminowych wyników. „Niektóre z tych nowych środków, takich jak Imbruvica, istnieją dopiero od 2010 roku, więc nie wiemy, jakie są skutki długotrwałego, ciągłego leczenia”, mówi Allan. „Ponadto wiele z tych terapii stosuje się w nieskończoność, o ile są skuteczne. Za cenę ponad 100 000 dolarów rocznie, jest to niezwykle kosztowne.”
nawet gdy leczenie działa, pacjenci często nawracają. Gdy tak się stanie, chimeryczny receptor antygenowy (CAR)-terapia limfocytów T może być opcja. Dzięki tej terapii lekarze usuwają komórki T
danej osoby, ponownie je modyfikują, aby rozpoznać białko specyficzne dla PBL zwane CD19 i umieszczają je z powrotem w pacjencie, aby pomóc w walce z komórkami nowotworowymi. Ale w przeciwieństwie do terapii celowanej przez całe życie, terapia komórkowa CAR-T jest leczeniem jednorazowym-takim, które prawdopodobnie będzie nadal testowane i popchnięte dalej w łańcuchu leczenia.
” odnotowano zdumiewające wyniki u pacjentów z wysoką opornością na leczenie, którzy nie mają innych opcji. Niektórzy pacjenci są od wielu lat, bez wykrywalnych chorób w ich ciałach”, mówi Allan. Największy problem: tylko 25% do 35% pacjentów osiąga trwałe remisje lub brak objawów raka przez rozsądny czas.
nawet te liczby zaczynają się zmieniać. W City Of Hope zespół Siddiqi obserwował 23 pacjentów z oporną na leczenie PBL przez średnio dziewięć miesięcy i odkrył, że ponad 80% z nich osiągnęło całkowitą remisję z około 45% całkowitymi remisjami, a około 70% miało ujemne wyniki biopsji krwi i szpiku kostnego w ciągu miesiąca od otrzymania komórek CAR-T. Wyniki te były trwałe po trzech, sześciu i dziewięciu miesiącach obserwacji, a trzech pacjentów było obserwowanych przez ponad rok bez nawrotu choroby. „Teraz badamy, czy połączenie terapii CAR-T z Imbruvicą może przynieść jeszcze lepsze odpowiedzi”, mówi Siddiqi.
w międzyczasie ludzie tacy jak Dolinger i Evans czują się trochę jakby grali w rosyjską ruletkę. Proces dolingera zakończył się w lutym 2018 roku i od tego czasu koncentruje się na wzmocnieniu swojego układu odpornościowego. Evans jest na schemacie Imbruvica / Venclexa od prawie 14 miesięcy, a jego wskaźniki krwi pozostają w normie. „Ale zawsze patrzę o krok do przodu, na wypadek, gdybym znowu nawrócił”, mówi.
naukowcy coraz częściej wierzą, że jest powód do nadziei. Chociaż te nowsze, silniejsze środki nie są jeszcze znane jako lecznicze, liczba pacjentów z oporną PBL zaczyna się kurczyć. „Nadal istnieją pacjenci, którzy rozwijają oporność nawet na nowsze leki, ale stanowią coraz mniejszy odsetek pacjentów z PBL”, mówi Porter.
wraz z wprowadzeniem nowych i lepszych terapii, PBL powoli przekształca się z przewlekłej choroby wymagającej leczenia przez całe życie w raka, który lekarze mogą zwalczyć. „Nie wiemy, czy jeszcze tam jesteśmy, ale myślę, że możemy zacząć myśleć o potencjalnym wyleczeniu”, mówi Porter.
ludzie tacy jak Evans i Dolinger walczą o przyczynę, uczestniczą w badaniach klinicznych, zwiększają świadomość na temat nowych terapii, a nawet zbierają pieniądze na rozwój badań w kierunku leczenia. Od rozpoczęcia leczenia w 2008 r. Evans pomaga pacjentom z nowo zdiagnozowaną i oporną na leczenie chorobą w grupie wsparcia. Poprzez swoją pracę z CLL Society, Evans pomógł założyć ponad 31 oddziałów grupy wsparcia w Stanach Zjednoczonych. i 2 w Kanadzie. „Prowadzący grupy wsparcia szkoleniowego stał się dla mnie jak druga kariera”, mówi.
poprzez swoją pracę w Leukemia & Lymphoma Society, Dolinger również ma karierę w świecie CLL. Dla niej chodzi o podejmowanie działań, a nie siedzenie z boku — i stało się to sprawą rodzinną. „Moi synowie wspólnie zebrali $ 60,000 na badania CLL,” mówi. „To ich sposób na pomoc mamie.”