Rola mykofenolanu mofetylu w leczeniu toczniowego zapalenia nerek

u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym (SLE), toczeń, zapalenie nerek występuje u około 25% pacjentów w momencie rozpoznania i ostatecznie rozwija się u maksymalnie 60% dorosłych i 80% dzieci (1). Wybrane badania obserwacyjne wykazały, że u pacjentów z proliferacyjnym zapaleniem kłębuszków nerkowych (klasa III, IV i V z proliferacją wewnątrzgałkową) średnie bezwzględne ryzyko rozwoju przewlekłej choroby nerek (CKD) i śmiertelności z dowolnej przyczyny wynosi odpowiednio około 25% i 13% (2-5). Leczenie pacjentów z SLE i proliferacyjnym toczniowym zapaleniem nerek obejmuje stosowanie leków immunosupresyjnych w skojarzeniu z kortykosteroidami w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju CKD i zgonu.

optymalne leczenie proliferacyjnego toczniowego zapalenia nerek lekami immunosupresyjnymi pozostaje wyzwaniem ze względu na konieczność zrównoważenia skuteczności i bezpieczeństwa leków terapeutycznych. W ciągu ostatnich 30 lat ubiegłego wieku randomizowane badania kliniczne przeprowadzone głównie w National Institutes of Health wykazały, że schematy stosowania cyklofosfamidu z kortykosteroidami były lepsze niż kortykosteroidy w monoterapii w leczeniu proliferacyjnego toczniowego zapalenia nerek (6-10). Częstość występowania CKD była istotnie mniejsza średnio o 15% u pacjentów, którzy otrzymywali długotrwale cyklofosfamid w porównaniu z 45% u pacjentów, którzy otrzymywali kortykosteroidy w monoterapii. Dwie opublikowane metaanalizy wykazały, że schematy stosowania cyklofosfamidu były bardziej skuteczne niż schematy stosowania samych kortykosteroidów, zmniejszając ryzyko rozwoju CKD (11,12) i śmiertelności z dowolnej przyczyny (11). Jednak sukces cyklofosfamidu wiąże się z obciążeniem zdarzeniami niepożądanymi. Częstość występowania braku miesiączki jest znacznie zwiększona, w zakresie od 45 do 71% u pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w okresie >6 miesięcy. Ponadto częstość występowania zakażenia półpaścem jest znacznie zwiększona, od 25 do 33% przy użyciu cyklofosfamidu. Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego obserwuje się głównie przy długotrwałym stosowaniu doustnego cyklofosfamidu z częstością od 14 do 17% (6-10). Obawy dotyczące bezpieczeństwa cyklofosfamidu doprowadziły do zastosowania azatiopryny (nieselektywnego inhibitora syntezy puryn) z kortykosteroidami, co zmniejsza ryzyko śmiertelności z dowolnej przyczyny (12). Jednakże azatiopryna nie wywiera wyraźnego korzystnego wpływu na ryzyko wystąpienia ważnych zaburzeń czynności nerek (12,13), chyba że jest stosowana po schemacie indukcji cyklofosfamidu (14,15).

w ostatnim dziesięcioleciu lek immunosupresyjny mykofenolan mofetylu (MMF) był stosowany w leczeniu toczniowego zapalenia nerek. Rozwój MMF, który jest estrowym prolekiem kwasu mykofenolowego (MPA) o wyższej biodostępności (16), opierał się na obserwacjach, że pacjenci z niedoborem deaminazy adenozyny, niedoborem szlaku de novo syntezy puryn, mają połączony niedobór odporności limfocytów B I T, podczas gdy pacjenci z niedoborem transferazy hipoksantynowo-guaninowo-fosforybozylowej, defektem szlaku ratunkowego syntezy puryn, rozwijają nieprawidłowości neurologiczne i dna moczanowa, ale mają zasadniczo prawidłowe funkcje immunologiczne (17,18). Limfocyty wykorzystują preferencyjnie szlak de novo do syntezy guanozynomonofosforanu. Z tego względu hamowanie syntezy puryn de novo wydawało się być atrakcyjną opcją modulowania odpowiedzi immunologicznych przy jednoczesnym ograniczeniu niekorzystnego wpływu nieselektywnych leków immunosupresyjnych. MPA, produkt fermentacji Penicillium brevicompactum i pokrewnych grzybów, jest inhibitorem dehydrogenazy monofosforanu inozyny, kluczowego enzymu w szlaku de novo syntezy puryn. Zgodnie z oczekiwaniami, MPa in vitro i In vivo hamuje proliferację limfocytów, moduluje apoptozę w aktywowanych limfocytach T i łagodzi produkcję autoprzeciwciał przez komórki B oraz produkcję rodników tlenowych i cząsteczek adhezyjnych, wszystkie niezbędne mechanizmy, które propagują odpowiedzi autoimmunologiczne i zapalne w SLE (19-21). Skuteczność MMF wykazano w modelach toczniowego zapalenia nerek u gryzoni (22,23).

biologiczna wiarygodność zastosowania MMF w leczeniu proliferacyjnego toczniowego zapalenia nerek doprowadziła do badania tego czynnika w pięciu badaniach indukcyjnych, mających na celu uzyskanie remisji, i jednym badaniu podtrzymującym, mającym na celu zapobieganie nawrotom sprzyjającym CKD.

w jednym randomizowanym, kontrolowanym badaniu przeprowadzonym przez Chan i wsp. (24), schemat indukcji MMF z kortykosteroidami przez 12 miesięcy (n = 21) porównano ze schematem indukcji doustnego cyklofosfamidu przez 6 miesięcy, a następnie azatiopryny przez 6 miesięcy z kortykosteroidami (N = 21). Badanie obejmowało głównie pacjentów z Azji z rozlanym proliferacyjnym kłębuszkowym zapaleniem nerek. W badaniu tym odnotowano podobne wskaźniki remisji dla obu grup (łączne wskaźniki remisji częściowej i całkowitej wynoszące odpowiednio 95 i 90% w grupach FRP i grupach sekwencyjnych). Ostatnio, Chan et al. (25) opublikowali swoje 5-letnie dane z badań klinicznych, w których dodatkowi pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej MMF (N = 33) i sekwencyjny cyklofosfamid, a następnie azatioprynę (n = 31). Zarówno krótko -, jak i długoterminowa skuteczność działania na nerki była statystycznie podobna z częstością leukopenii (0 w porównaniu do 26%; P = 0, 002), zakażeń (13 w porównaniu do 40%; P = 0, 013) i braku miesiączki (4 w porównaniu do 36%; P = 0, 004) istotnie mniejszą w grupie MMF w porównaniu do grupy sekwencyjnej. Chociaż badania Chan et al. nie były zdolne do wykrycia różnicy w twardych wynikach klinicznych między tymi dwoma ramionami, zachęcające wyniki w innych wynikach zostały odzwierciedlone w innym chińskim, kontrolowanym badaniu nierandomizowanym przez Hu i wsp. (26), who porównała indukcję MMF z kortykosteroidami z impulsami cyklofosfamidu podawanymi dożylnie z kortykosteroidami. W innym randomizowanym, kontrolowanym badaniu z Malezji opublikowanym przez Ong et al. (27), schemat indukcji MMF z kortykosteroidami (n = 19) porównano z comiesięcznym cyklofosfamidem podawanym dożylnie z kortykosteroidami (n = 25) przez 6 miesięcy u pacjentów z proliferacyjnym toczniowym zapaleniem nerek. W badaniu tym schemat indukcji MMF z kortykosteroidami był tak samo skuteczny jak cyklofosfamid podawany dożylnie z kortykosteroidami (łączne wskaźniki częściowej i całkowitej remisji odpowiednio 58% i 52%), bez różnicy w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy obiema grupami. Ostatnio Ginzler et al. (28) donosił, że 6 mo MMF z kortykosteroidami (N = 71) było lepsze od comiesięcznych impulsów cyklofosfamidu podawanego dożylnie z kortykosteroidami (N = 69) w przypadku całkowitego indukowania 6 mo (22, 5 w porównaniu do 5, 8%; P < 0, 05) i łącznie częściowego i całkowitego (52, 1 w porównaniu do 30, 4; P < 0.05) remisje proliferacyjnego toczniowego zapalenia nerek u pacjentów z SLE. Indukcja MMF w porównaniu z cyklofosfamidem podawanym dożylnie miała korzystniejszy profil bezpieczeństwa przy szczególnie mniejszej liczbie zakażeń ropopochodnych (ryzyko względne 0,36; P = 0,030). Badanie przeprowadzone przez Ginzler et al. (28) objęło dużą część pacjentów afroamerykańskich (56%), u których tradycyjnie uważa się, że przebieg choroby jest bardziej agresywny, ze słabą odpowiedzią na cyklofosfamid, co dodatkowo potwierdza pogląd, że terapia indukcyjna z użyciem MMF jest alternatywą dla cyklofosfamidu. W ostatnim randomizowanym kontrolowanym badaniu zgłoszonym przez Flores-Suarez et al. (29), opublikowany jedynie w formie abstrakcyjnej, schemat indukcji MMF (n = 10) miał podobną skuteczność i bezpieczeństwo w porównaniu z cyklofosfamidem podawanym dożylnie (N = 10).

w tym wydaniu CJASN, Walsh et al. (30) przedstawić wyniki metaanalizy, która połączyła cztery randomizowane, kontrolowane badania porównujące MMF z cyklofosfamidem jako czynnikami indukcyjnymi. Względne ryzyko braku wywołania łącznej remisji częściowej i całkowitej było o 30% mniejsze (P = 0.004) u pacjentów leczonych MMF w porównaniu z pacjentami leczonymi cyklofosfamidem. Na koniec okresu trwania określonych wcześniej badań względne ryzyko złożonego wyniku ESRD lub zgonu było o 65% mniejsze u pacjentów leczonych MMF w porównaniu z pacjentami leczonymi cyklofosfamidem; jednak 95% przedział ufności (CI) tego oszacowania był szeroki i nieistotny, a zmniejszenie ryzyka do zwiększenia ryzyka wahało się od -90 do +22% (P = 0,10). Analiza tego złożonego wyniku z zastosowaniem obserwacji w rozszerzonym badaniu wykazała znaczne zmniejszenie ryzyka o 54% (P = 0,02) u pacjentów leczonych MMF w porównaniu z pacjentami leczonymi cyklofosfamidem. Względne ryzyko zakażeń było o 36% mniejsze u pacjentów leczonych MMF w porównaniu z pacjentami leczonymi cyklofosfamidem; jednak 95% CI tego oszacowania było szerokie i nieznaczące, wahało się od -61 do +6% (P = 0,085). Inne działania niepożądane były zbyt małe, co skutkowało niewystarczającą mocą do porównania obu czynników indukcyjnych.

Inna metaanaliza oceniająca MMF w toczniowym zapaleniu nerek, obejmująca pięć badań indukcyjnych, również wykazała, że MMF jest lepszy od cyklofosfamidu (31). Łączna remisja częściowa i całkowita była istotnie częstsza w przypadku MMF (66%) niż w przypadku cyklofosfamidu (54%), przy czym do leczenia wymagało 8 (95% CI 4,3 do 69) w celu uzyskania dodatkowej łącznej remisji częściowej i całkowitej. Ciężkie zakażenia występowały rzadziej w przypadku MMF (3,9%) niż w przypadku cyklofosfamidu (15%), a liczba ta wymagała leczenia 8,7 (95% CI 5,5 do 21), aby zapobiec jednemu poważnemu zdarzeniu zakaźnemu. Leukopenia występowała również rzadziej w grupie MMF (1,6%) niż w grupie cyklofosfamidu (25%), przy czym liczba ta wymagała leczenia wynoszącego 4,3 (95% CI 2,9 do 8,3), aby zapobiec jednemu zdarzeniu leukopenii. Brak miesiączki występował rzadziej w przypadku MMF (1,9%) niż w przypadku cyklofosfamidu (12%), a liczba ta wymagała leczenia 9,5 (95% CI 6,2 do 20), aby zapobiec jednemu zdarzeniu braku miesiączki. Biegunka występowała częściej w przypadku MMF (16%) niż w przypadku cyklofosfamidu (4%), z liczbą potrzebną do leczenia wynoszącą 8,5 (95% CI 5,3 do 21), aby spowodować jeden dodatkowy Epizod biegunki.

metaanaliza autorstwa Walsha et al. (30) osiąga swoje cele polegające na połączeniu czterech badań indukcyjnych, które w większości przypadków były niewystarczające do wykrycia różnic wyższości w wynikach pacjentów leczonych MMF w porównaniu z cyklofosfamidem. Konsekwentna kierunkowość wszystkich badań nad wyższością FRP jest uspokajająca. Jednak metaanaliza jest ograniczona do tego, co zostało zbadane i opublikowane w połączonych badaniach. W większości przypadków włączone badania miały ograniczoną jakość dzięki punktacji Jadad. Uczestnicy badań różnili się również ryzykiem remisji, co pokazały różne wskaźniki remisji. Przy zaledwie czterech badaniach nie można przeprowadzić meta-regresji badającej czynniki, dla których te badania różnią się. Dane epidemiologiczne wskazują na znaczenie wyjściowych cech pacjenta (4,32), które mogą być związane z odpowiedzią na schematy leczenia, takie jak MMF lub cyklofosfamid. Metaanaliza na poziomie pacjenta w celu bezpośredniego zbadania, na przykład, czynników, takich jak interakcja alokacja leczenia-rasa i wyjściowa aktywność choroby, łącząc rzeczywiste zbiory danych, mogła pomóc w dostarczeniu więcej informacji. Śledczy wspomnieli o innych ograniczeniach, na które warto zwrócić uwagę. Uczestnicy włączeni do tych badań mieli względnie zachowaną funkcję filtracji, a ich wyników nie można uogólnić u pacjentów z umiarkowanie lub poważnie zmniejszoną funkcją filtracji i szybko postępującym kłębuszkowym zapaleniem nerek. Innym ograniczeniem jest to, że wynik analizy złożonego wyniku ESRD lub zgonu z zastosowaniem obserwacji w rozszerzonym badaniu może być związany z czynnikami innymi niż porównanie MMF z cyklofosfamidem jako czynnikami indukcyjnymi. Czynnikami tymi mogą być faktyczny zastosowany schemat leczenia podtrzymującego (crossover lub inny lek immunosupresyjny, taki jak azatiopryna), przestrzeganie zasad leczenia oraz sposób, w jaki pacjenci zostali przerwani na kontynuację leczenia. Analiza przedłużonej obserwacji powinna być traktowana jedynie jako faza obserwacyjna, ograniczająca wartość porównania zabiegów.

podsumowując, u pacjentów z SLE, rozwój proliferacyjnego toczniowego zapalenia nerek dodaje znaczną zachorowalność i śmiertelność. Możliwości leczenia proliferacyjnego toczniowego zapalenia nerek nadal ewoluują. W ciągu ostatniej dekady szlaki kliniczne lepiej zdefiniowały rolę MMF w leczeniu tej choroby. Jak podkreślono w badaniach klinicznych i metaanalizach, MMF może być stosowany jako czynnik indukujący u pacjentów z aktywnym proliferacyjnym toczniowym zapaleniem nerek i dobrze zachowaną funkcją filtracji nerkowej. Ograniczenia małych, niedostatecznie rozwiniętych badań klinicznych i wszelkich metaanalizy mogą być pomocne w trwających dużych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych, w których porównuje się MMF jako przedłużony czynnik indukujący / podtrzymujący odpowiednio z cyklofosfamidem lub azatiopryną (33,34).

• Copyright © 2007 by Amerykańskie Towarzystwo nefrologiczne