klonidyna
klonidyna, najstarszy agonista α2, została opracowana w latach 60.i otrzymała zatwierdzenie Food and Drug Administration (FDA) w 1974 r. w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Pozostaje to jego jedynym wskazaniem zatwierdzonym przez FDA; jednak potencjalna użyteczność klonidyny w odstawieniu alkoholu została uznana w 1970 roku. od tego czasu wiele badań oceniło skuteczność klonidyny w kontrolowaniu objawów odstawienia alkoholu. Pomimo dziesięcioleci badań, klonidyna nadal nie stała się opcją leczenia pierwszego rzutu w przypadku odstawienia alkoholu.
badania kliniczne
najwcześniejsze badania klonidyny w leczeniu odstawienia alkoholu były ograniczone przez stosowanie jednocześnie stosowanych leków. Bjorkqvist et al. oceniano skuteczność klonidyny w dawce 0,15 mg do 3 razy na dobę w 4-dniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, w którym uczestniczyło 60 pacjentów płci męskiej przyjmujących alkohol. Objawy odstawienia alkoholu u pielęgniarek i obserwatorów były znacząco zmniejszone po zastosowaniu klonidyny w porównaniu z placebo w 2. dniu leczenia (odpowiednio p < 0, 025 i P < 0, 01), bez niedociśnienia. Niestety, jedynym stwierdzeniem, które można wywnioskować z tego badania, jest korzyść z klonidyny jako terapii wspomagającej; wszyscy pacjenci otrzymywali difenhydraminę w dawce 25 mg i metakwalon w dawce 250 mg w nocy do snu, a połowa pacjentów w każdej grupie otrzymywała co najmniej 1 dawkę chlorpromazyny w dawce 50 mg. Ponadto wszyscy pacjenci z napadami drgawkowymi w wywiadzie otrzymywali difenylohydantoinę w dawce 150 mg dwa razy na dobę.
w 7-dniowym, randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem 26 pacjentów-alkoholików, Walinder i wsp. porównywano klonidynę w dawce 4 µg/kg mc. dwa razy na dobę z leczeniem standardowym, karbamazepiną w dawce 200 mg 3-4 razy na dobę w skojarzeniu z lekiem neuroleptycznym, chlorprotiksenem lub diksyrazyną, podawanym 3 razy na dobę. Wyniki zgłoszono U 19 z 26 pacjentów. Badanie nie wykazało istotnych różnic między grupami w ocenie objawów odstawienia alkoholu przez lekarza w kompleksowej skali oceny Psychopatologicznej. Możliwości zastosowania wyników tego badania są dodatkowo ograniczone ze względu na to, że pacjenci przyjmujący klonidynę mają znacznie wyższe dzienne spożycie alkoholu przed przyjęciem oraz że u wszystkich pacjentów stosuje się małe dawki benzodiazepin w nocy. W grupie klonidyny odnotowano 1 doniesienie o niedociśnieniu i 1 doniesienie o zawrotach głowy.
nowsze badania zapewniają jaśniejszy obraz roli klonidyny w leczeniu ostrego odstawienia alkoholu poprzez porównanie tego środka z innymi standardami leczenia. Manhem i in. porównano klonidynę 0,15-0,3 mg co 6 godzin z chlorometiazolem 500-1000 mg co 6 godzin w ciągu 4 dni U 20 męskich pacjentów alkoholowych. Wszyscy pacjenci otrzymywali karbamazepinę w dawce 200 mg dwa razy na dobę. Chlorometiazol jest bezbenzodiazepinowym środkiem uspokajającym / nasennym, który nasila działanie GABA na receptor GABAA. Lek ten jest szeroko stosowany w Europie w leczeniu odstawienia alkoholu. W danych zgłoszonych dla 17 pacjentów, którzy ukończyli badanie, wykazano, że leczenie klonidyną znacząco obniża ciśnienie krwi i tętno w porównaniu z chlorometiazolem (p < 0,05 dla obu), chociaż nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy grupami w ocenie objawów odstawienia alkoholu przez obserwatorów pielęgniarek. Stężenie noradrenaliny i epinefryny w osoczu, oceniane dwa razy na dobę, było znamiennie niższe u pacjentów leczonych klonidyną, począwszy od 1. dnia leczenia (p < 0,01). Nie zgłaszano żadnych specyficznych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem klonidyny, w tym drgawek, chociaż u 1 pacjenta w każdej grupie wystąpiło delirium odstawienia alkoholu.
dwa badania Baumgartnera i wsp. porównywano klonidynę z chlordiazepoksydem w leczeniu odstawienia alkoholu u mężczyzn z uzależnieniem od alkoholu. W pierwszym badaniu porównywano zmniejszone dawki klonidyny 0,2-0,6 mg na dobę z chlordiazepoksydem 50-150 mg na dobę u 61 pacjentów. Jedynym lekiem wspomagającym dozwolone w tym 4-dniowym badaniu był paracetamol. Wykluczono pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie. U 47 pacjentów, którzy ukończyli badanie, średnie skurczowe ciśnienie tętnicze krwi (p < 0, 02) i częstość akcji serca (p < 0, 001) były znacząco niższe w przypadku klonidyny w porównaniu z chlordiazepoksydem, chociaż nie obserwowano istotnych różnic w częstości oddechów, obfitości, niepokoju lub drżenia, lub subiektywnych doniesień o objawach odstawienia alkoholu pomiędzy leczeniem. W drugim badaniu autorzy ocenili skuteczność przezskórnej klonidyny w porównaniu z doustnym chlordiazepoksydem w dawce 50-150 mg na dobę u 50 pacjentów, u których odstawiono alkohol. Pacjenci randomizowani do grupy otrzymującej klonidynę otrzymywali doustną dawkę nasycającą 0,2 mg oraz dwa systemy transdermalne 0,2 mg/24-godzinne systemy transdermalne przed snem w 1. dniu leczenia. Jeden plaster usunięto w 3. dniu, a drugi w 4. dniu. W danych dotyczących 43 pacjentów, którzy ukończyli badanie, nie stwierdzono istotnej różnicy w subiektywnych objawach odstawienia alkoholu zgłaszanych przez pacjentów. Średnie skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi oraz tętno były znacząco niższe u pacjentów w grupie otrzymującej klonidynę (p < 0, 001 dla wszystkich). Średnie wyniki w skali oceny lęku Hamiltona były również znacząco niższe dla grupy klonidynowej (p < 0, 02). U żadnego z pacjentów w żadnym z tych badań nie wystąpiło klinicznie istotne niedociśnienie lub napady odstawienia alkoholu. Wyniki obu badań pokazują, że klonidyna była równie skuteczna jak chlordiazepoksyd w leczeniu łagodnego do umiarkowanego odstawienia alkoholu, z korzyściami w kontrolowaniu objawów współczulnych.
nie wszystkie badania wykazały pozytywne wyniki, gdy klonidynę porównuje się z innymi lekami na ostre odstawienie alkoholu. Robinson i in. randomizowano 32 pacjentów z alkoholem do klonidyny 0,3-0,9 mg lub chlormetiazolu 1000-3000 mg przez 4 dni. Tylko 8 pacjentów w grupie klonidyny ukończyło badanie w porównaniu ze wszystkimi 16 pacjentami przypisanymi do chlorometiazolu. U 3 pacjentów wystąpiło objawowe niedociśnienie ortostatyczne lub brak skuteczności, u 2 pacjentów wystąpiły drgawki, a u 2 pacjentów pojawiły się omamy. Miało to miejsce pomimo faktu, że pacjenci z poważnymi objawami odstawiennymi lub napadami odstawienia alkoholu w wywiadzie zostali wykluczeni z badania. Jednak u wszystkich 4 pacjentów, u których wystąpiły drgawki lub omamy, w wywiadzie występowały ciężkie objawy odstawienia alkoholu, co wskazuje, że stosowanie samej klonidyny może być nieskuteczne w leczeniu tych pacjentów. Większa częstość występowania niedociśnienia ortostatycznego podczas stosowania klonidyny w tym badaniu w porównaniu z poprzednimi badaniami może być odzwierciedleniem zastosowanych większych dawek.
w innym badaniu, Adinoff et al. porównano dawki nasycające klonidyny, alprazolamu, diazepamu i placebo u 25 mężczyzn alkoholików bez napadów w wywiadzie. Klonidynę w dawce 0,1 mg, alprazolam w dawce 1 mg, diazepam w dawce 10 mg lub placebo podawano doustnie co godzinę, dopóki ocena objawów odstawienia alkoholu w zrewidowanej skali ciwa-Ar (Clinical Institute Abstraction Assessment for Alcohol scale) nie spadła do 5 lub mniej. Liczba dawek klonidyny wymaganych do kontrolowania objawów odstawienia alkoholu była podobna jak w przypadku placebo, co wskazuje, że klonidyna nie była skuteczniejsza niż placebo w leczeniu odstawienia alkoholu. Alprazolam, ale nie diazepam, był lepszy od klonidyny na podstawie liczby dawek wymaganych do kontrolowania objawów odstawienia alkoholu (p < 0,04). Autorzy nie zgłaszali występowania żadnych napadów padaczkowych w trakcie badania.
wreszcie, odnotowano przypadki skutecznego zastosowania dożylnego wlewu klonidyny w leczeniu pacjentów w stanie krytycznym z ostrym odstawieniem alkoholu, chociaż ta strategia leczenia nie została oceniona w dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych. Spies et al. zbadano użyteczność 3 różnych schematów leczenia odstawienia alkoholu, w tym flunitrazepamu w skojarzeniu z klonidyną, chlorometiazolu w skojarzeniu z haloperydolem lub flunitrazepamu w skojarzeniu z haloperydolem u 159 pacjentów z urazem, u których wystąpiło odstawienie alkoholu po przyjęciu na oddział intensywnej terapii (OIOM). Losowo przydzielone leki podawano w bolusie dożylnym, a następnie w ciągłym wlewie dożylnym w różnych dawkach, aby uzyskać wynik CIWA-Ar <10. Czterech pacjentów w grupie leczonej flunitrazepamem i klonidyną zostało wycofanych z badania z powodu utrzymujących się halucynacji. Powikłania sercowe, w tym bradykardia, blok węzła przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia i niedociśnienie, były również istotnie częstsze w grupie otrzymującej flunitrazepam / klonidynę (p = 0,005). U pacjentów z tej grupy istotnie mniejsze było prawdopodobieństwo wystąpienia zapalenia płuc wymagającego przedłużonej wentylacji mechanicznej (p = 0,04). W przypadku skojarzonego stosowania flunitrazepamu z klonidyną konieczne były niższe średnie dawki benzodiazepamu niż w przypadku skojarzonego stosowania flunitrazepamu z haloperydolem (odpowiednio 171 mg i 284 mg). Autorzy doszli do wniosku, że benzodiazepina w połączeniu z klonidyną może być korzystna u pacjentów z zapaleniem płuc lub wymagających wentylacji mechanicznej.
Tabela 1 zawiera podsumowanie prospektywnych, randomizowanych badań klinicznych klonidyny w leczeniu odstawienia alkoholu.
dyskusja
dane z randomizowanych, podwójnie ślepych badań potwierdzają skuteczność doustnej i transdermalnej klonidyny w zmniejszaniu objawów odstawienia alkoholu związanych z nadmiernym przejściem współczulnym, szczególnie nadciśnieniem tętniczym i tachykardią, u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego odstawieniem alkoholu. Nie wykazano jednak zdolności klonidyny w monoterapii do zapobiegania napadom padaczkowym lub delirium po odstawieniu alkoholu. Dodatkowo, stosowanie jednocześnie leków przeciwdrgawkowych lub wykluczenie pacjentów z napadami w wielu badaniach dodatkowo komplikuje ocenę wpływu klonidyny na poważne niepożądane skutki odstawienia alkoholu. Istnieją minimalne dowody potwierdzające rolę samej klonidyny podawanej dożylnie w leczeniu odstawienia alkoholu u pacjentów w Warunkach krytycznej opieki, a wyższe dawki potrzebne do opanowania ciężkich objawów mogą stwarzać większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.