Regał

17.2.1. Kompleks dehydrogenazy pirogronianowej jest regulowany Allosterycznie i przez odwracalną fosforylację

jak widzieliśmy wcześniej, glukoza może być utworzona z pirogronianu (Punkt 16.3). Jednak tworzenie acetylo CoA z pirogronianu jest nieodwracalnym etapem u zwierząt, a zatem nie są one w stanie przekształcić acetylo CoA z powrotem w glukozę. Oksydacyjna dekarboksylacja pirogronianu do acetylo-CoA wiąże atomy węgla glukozy z dwoma głównymi losami: utlenianie do CO2 przez cykl kwasu cytrynowego, z jednoczesnym wytwarzaniem energii lub włączaniem do lipidów (rysunek 17.16). Zgodnie z oczekiwaniami enzymu w krytycznym punkcie rozgałęzienia metabolizmu, aktywność kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej jest ściśle kontrolowana za pomocą kilku środków (rysunek 17.17). Wysokie stężenia produktów reakcji kompleksu hamują reakcję: acetylo CoA hamuje Składnik transacetylazy (E2), podczas gdy NADH hamuje dehydrogenazę dihydrolipoilową (E3). Jednak kluczowym środkiem regulacji u eukariotów jest kowalencyjna modyfikacja składnika dehydrogenazy pirogronianowej. Phos-phorylacja składnika dehydrogenazy pirogronianowej (E1) przez specyficzną kinazę wyłącza aktywność kompleksu. Dezaktywacja jest odwracana przez działanie określonej fosfatazy. Miejscem fosforylacji jest składnik transacetylazy (E2), ponownie podkreślając strukturalne i mechanistyczne znaczenie tego rdzenia. Zwiększenie stosunku nadh / NAD+, acetylo CoA / COA lub ATP / ADP sprzyja fosforylacji, a tym samym dezaktywacji kompleksu. Innymi słowy, wysokie stężenia produktów bezpośrednich (acetyl COA i NADH) i ostatecznych (ATP) hamują aktywność. Tak więc dehydrogenaza pirogronianowa jest wyłączana, gdy ładunek energetyczny jest wysoki, a półprodukty biosyntetyczne są obfite. Z drugiej strony pirogronian, jak również ADP (sygnał o niskim ładunku energetycznym) aktywują dehydrogenazę poprzez hamowanie kinazy.

natomiast agoniści α1-adrenergiczni i hormony, takie jak wazopresyna, stymulują dehydrogenazę pirogronianową, wywołując wzrost cytozolicznego poziomu Ca2+ (Punkt 15.3.2), co z kolei podnosi mitochondrialny poziom Ca2+. Wzrost mitochondrialnego Ca2 + aktywuje kompleks dehydrogenazy pirogronianowej poprzez stymulację fosfatazy. Insulina przyspiesza również przemianę pirogronianu w acetylo CoA poprzez stymulację defosforylacji kompleksu. Z kolei glukoza jest przekształcana w pirogronian.

znaczenie tej kowalencyjnej kontroli jest zilustrowane u osób z niedoborem fosfatazy. Ponieważ dehydrogenaza pirogronianowa jest zawsze fosforylowana, a zatem nieaktywna, glukoza jest przetwarzana do kwasu mlekowego. Stan ten powoduje nieustanną kwasicę mleczanową (wysokie stężenie kwasu mlekowego we krwi), co prowadzi do nieprawidłowego działania wielu tkanek, w szczególności ośrodkowego układu nerwowego (Punkt 17.3.2).