Reaktywacja cytomegalii u pacjentów „Immunocompetent”: zaproszenie do naukowej profilaktyki

wirus cytomegalii (CMV) jest dobrze znanym patogenem u pacjentów z immunosupresją i jest coraz częściej traktowany jako potencjalny patogen u pacjentów w stanie krytycznym z sepsą. Po pierwotnym zakażeniu ten betaherpeswirus nie jest zwalczony, ale ustanawia infekcję przez całe życie u gospodarza. CMV jest rozproszony i staje się uśpiony w wielu narządach końcowych, stan określany również jako „latencja”, a później może być reaktywowany przez wiele różnych bodźców, w tym immunosupresję i stan zapalny (recenzja w ). Około 60% ludzi w Stanach Zjednoczonych zostało zakażonych CMV w wieku 6 lat, a tym samym duża populacja nosi utajony wirus, co czyni je „zagrożonymi”reaktywacją.

podczas choroby krytycznej—a w szczególności sepsy—CMV jest reaktywowana u ∼30% tych latentnie zakażonych osób, co zostało odtworzone niezależnie przez 4 różne grupy . Molekularna podstawa tego bodźca septycznego została oceniona poprzez połączenie zwierzęcych modeli sepsy i reaktywacji CMV i pokazuje, że sepsa i jej kaskada zapalna mogą wywołać reaktywację CMV . W tym numerze czasopisma von Müller et al. wyszły poza prostą dokumentację epidemiologiczną dotyczącą aktywności wirusa i rozpoczęły ocenę ważnych zdarzeń immunologicznych, które mogą przyczynić się do lub wynikać z tych epizodów reaktywacji. Reaktywacja w tej populacji była wcześniej uważana za konsekwencję ciężkości podstawowego kompromisu immunologicznego spowodowanego chorobą septyczną, wewnętrznego miana wirusa i być może ciężkości bodźca reaktywacyjnego. Wiadomo, że u pacjentów w stanie krytycznym z posocznicą występuje upośledzenie odporności na skutek choroby i chociaż nie jest to celowe upośledzenie układu odpornościowego, jak stwierdzono u osób z immunosupresją, przypuszcza się, że upośledzenie to predysponuje ich do reaktywacji CMV.

dane w tej kwestii sugerują, że upośledzenie odporności w postaci dysfunkcji komórek NK może zapoczątkować reaktywację wirusa. Aktywność komórek NK ma kluczowe znaczenie dla kontroli wirusowej po ostrym zakażeniu, jak również dla kontroli reaktywacji . Wszyscy pacjenci z posocznicą wykazywali zahamowanie odpowiedzi komórek NK, a ponadto interleukina-2 nie była w stanie przywrócić funkcji komórek NK u tych pacjentów. Niestety nie było to takie proste. Chociaż u wszystkich pacjentów stwierdzono dysfunkcję komórek NK, tylko u około 30% pacjentów doszło do reaktywacji wirusa.

przyczyny, dla których u wszystkich pacjentów nie doszło do reaktywacji wirusa, mogą być związane z innymi wyżej wymienionymi czynnikami przyczyniającymi się do reaktywacji, a mianowicie z mianem wirusa lub siłą bodźca. Korzystając z modeli zwierzęcych, moi koledzy I ja, a także inni badacze zauważyli, że podstawowe miano wirusa jest wprost proporcjonalne do zdolności do reaktywacji wirusa z opóźnieniem z bodźcem septycznym (C. H. C., niepublikowane dane, and ). Ponadto lokalizacja bodźca reaktywacji (np. otrzewna vs. krwiobieg) wpływa na zdolność do reaktywacji wirusa . Żaden z tych parametrów nie został uwzględniony w von Müller et al.jest obecny raport lub w innych opublikowanych danych, ale niewątpliwie czynniki te przyczyniają się do skłonności do reaktywacji wirusa u osoby. Tak więc istnieje możliwość, że dysfunkcja komórek NK predysponuje do reaktywacji CMV, ale będzie wymagała dalszych badań.

chociaż u tych pacjentów stwierdzono udowodnioną wadę wrodzonej odporności, w przeciwieństwie do większości pacjentów z klinicznie immunosupresją, wydawało się, że utrzymują one czynność limfocytów T. Dane sugerują, że większość pacjentów z reaktywacją CMV utrzymywała odpowiedź limfocytów T zarówno na CMV, jak i enterotoksynę B (SEB) gronkowcową. Chociaż ich odpowiedzi komórek T na SEB mogą być ograniczoną reprezentacją tego, co występuje bardziej globalnie w układzie odpornościowym gospodarza, fakt, że funkcjonalne odpowiedzi komórek T na wiele antygenów są nienaruszone, sugeruje, że upośledzenie komórek T nie jest wymagane do wystąpienia reaktywacji. Jest to znaczące odejście od obecnego myślenia. Większość aktualnych danych sugeruje, że komórki T odgrywają główną rolę w utrzymaniu latencji . Fakt, że większość pacjentów z sepsą była zdolna do uzyskania odpowiedzi limfocytów T na CMV i z powodzeniem mogła ją uzyskać, wyjaśnia, dlaczego infekcje wirusowe były kontrolowane u tych pacjentów, ale uzasadnia ponowną ocenę znaczenia zarówno komórek NK, jak i limfocytów T w utrzymywaniu latencji.

ponieważ te epizody reaktywacji są „kontrolowane” przez układ odpornościowy, można argumentować, że nie mają one żadnych konsekwencji klinicznych. Rzeczywiście, jak najlepiej można powiedzieć, pacjenci z reaktywacją nie wydają się umierać na piorunującą chorobę CMV. Niemniej jednak opublikowane do tej pory badania kliniczne wykazały zaskakująco stałą zachorowalność u tych pacjentów . Pacjenci nieimmunosupresyjnie chorzy w stanie krytycznym z reaktywacją CMV wymagają wydłużenia czasu wentylacji mechanicznej, wydłużenia hospitalizacji i mogą mieć pogorszenie przeżycia . Pomimo tych poszlak brakuje ostatecznych danych przyczynowych wykazujących reaktywację CMV jako patogenu lub niewinnego obserwatora. Tak więc, chociaż CMV jest dobrze akceptowanym patogenem u pacjentów z immunosupresją, pozostaje sceptycyzm, że CMV jest patogenem u pacjentów nieimmunosupresyjnie chorych w stanie krytycznym.

istnieją jednak dane na poparcie argumentu patogenności. Jednym z rezerwuarów utajonej CMV są płuca , a to jest stałe miejsce reaktywacji . Ostatnie prace na zwierzętach sugerują, że reaktywacja CMV płuc wywołana posocznicą powoduje nadmierną odpowiedź zapalną—to znaczy zarówno silniejszą na początku, jak i bardziej długotrwałą niż reakcje zapalne obserwowane u niezakażonych myszy . Ta odpowiedź zapalna jest na tyle znacząca, że może powodować zwłóknienie płuc u reaktywowanych myszy . Dane przedstawione w tym numerze czasopisma mogą pomóc w wyjaśnieniu tej przesadnej odpowiedzi immunologicznej. W ustawieniu funkcji nienaruszonych limfocytów T reaktywacja CMV może być bardziej szkodliwa niż u osób z zaburzeniami czynności limfocytów T. Indukcja wyraźnej przeciwwirusowej odpowiedzi zapalnej może spowodować uszkodzenie płuc, co może tłumaczyć wydłużenie czasu trwania niewydolności oddechowej u pacjentów z sepsą, u których dochodzi do reaktywacji.

to pozostawia nam dylemat: co zrobić z tymi pacjentami? Istnieje niewiele danych potwierdzających leczenie zakażenia / reaktywacji u pacjentów nieimmunosupresyjnych, a niepotwierdzone dane sugerują, że po stwierdzeniu reaktywacji leczenie jest nieskuteczne w zmniejszaniu zachorowalności . Ponadto, dane przedstawione w niniejszym numerze czasopisma przez von Müller et al. sugerują, że większość epizodów reaktywacji jest kontrolowana i ustępuje bez leczenia. Jak wcześniej wspomniano, aktualne dane na temat zwierząt sugerują, że wystąpienie reaktywacji—i, co ważniejsze, odpowiedź immunologiczna na te reaktywacje—może powodować obrażenia . Na szczęście profilaktyka przeciwwirusowa wydaje się zapobiegać zarówno reaktywacji, jak i wynikającemu z niej uszkodzeniu płuc . Potwierdzające dane kliniczne od biorców przeszczepów sugerują również, że strategie profilaktyczne są najskuteczniejsze w zmniejszaniu zachorowań związanych z zakażeniem CMV lub reaktywacją . W związku z tym nie należy już ignorować dowodów wskazujących na chorobotwórczość i łącznie sugerować, że najskuteczniejszą terapią będzie profilaktyka u osób z grupy ryzyka.

badania w zakresie profilaktyki reaktywacji CMV u pacjentów nietransplantowych będą musiały być prowadzone celowo i z zachowaniem pewnej ostrożności z co najmniej 2 powodów. Po pierwsze, pacjenci z sepsą należą do naszych najbardziej chorych i obecnie dostępne leki przeciwwirusowe skuteczne przeciwko CMV nie są nieszkodliwe. Po drugie, należy podejść do tej kwestii skuteczności i, miejmy nadzieję, odpowiedzieć na nią naukowo. Populacje „zagrożone” muszą być dokładnie zdefiniowane i w tym czasie powinny obejmować pacjentów z sepsą i utajonym zakażeniem. Najbezpieczniejsze i najskuteczniejsze strategie leczenia powinny być zdefiniowane z wykorzystaniem zwierzęcych modeli sepsy i reaktywacji CMV . Ponadto badania będą musiały monitorować miano wirusa, aby określić, czy pacjenci z antygenemią niskiego poziomu wymagają leczenia i pomóc w określeniu odpowiedzi na leczenie. W tym momencie, jeśli leczenie przeciwwirusowe po prostu stanie się standardem opieki bez odpowiednich dowodów naukowych, staniemy przed tym samym dylematem, który spotkał klinicystów transplantacyjnych leczących infekcję CMV. Minęło prawie 20 lat, aby potwierdzić skuteczność profilaktyki CMV, ponieważ nie przeprowadzono odpowiednio kontrolowanych badań profilaktycznych od początku.

ponieważ monitorowanie miana wirusa będzie odgrywało kluczową rolę w ocenie odpowiedzi na leczenie w badaniu profilaktycznym, należy przedstawić jeden punkt końcowy dotyczący monitorowania. Praca von Müller et al. w tym wydaniu potwierdza wcześniejsze obserwacje, że antygenemia CMV lub DNAemia może nie być najbardziej czułymi metodami wykrywania epizodów reaktywacji CMV. W swoich badaniach von Müller et al. zdefiniowano 3 różne populacje pacjentów z sepsą i utajoną CMV, zagrożonych reaktywacją. W jednej grupie stwierdzono niewykrywalny pp65 i brak zmian w reaktywnych limfocytach T CMV, które prawdopodobnie reprezentują komórki bez reaktywacji CMV. U drugiej grupy doszło do reaktywacji, w wyniku której wykryto antygenemię pp65, która następnie była prawdopodobnie ograniczona odpowiedziami komórek T. W ostatniej grupie stwierdzono ujemną antygenemię pp65, jednak uzyskano odpowiedź limfocytów T specyficzną dla CMV. Grupa ta prawdopodobnie reprezentuje pacjentów, u których doszło do reaktywacji, której nie udało się wykryć z powodu wrażliwości antygenemii pp65 lub odpowiedzi limfocytów T kontrolowanych przed wystąpieniem wykrywalnej antygenemii. Wcześniej zaobserwowano, że wigor, z którym układ odpornościowy reaguje na CMV, jest zwykle odwrotnie związany z wykrytym mianem wirusa . Przyszłe badania nad reaktywacją CMV powinny zatem obejmować pomiar ekspansji komórek T specyficznych dla CMV, jak opisano przez autorów, lub inne, podobne metody wykorzystujące Tetramery specyficzne dla CMV do pomiaru odpowiedzi komórek T.

intrygujące jest to, że CMV, dobrze znany patogen u pacjentów z immunosupresją, reaktywuje się w podgrupie pacjentów w stanie krytycznym, którzy wydają się radzić sobie gorzej niż ci bez reaktywacji. Czy to przypadek? Raczej nie. Nadszedł czas, aby uznać „słonia w naszym salonie”, ale musi być rozwiązany przez starannie zaprojektowane badania z profilaktyką przeciwwirusową u pacjentów zagrożonych reaktywacją.