profilaktyka CMV-robić czy nie robić, oto jest pytanie

wprowadzenie

cytomegalowirus (CMV) jest głównym drobnoustrojem niekorzystnie wpływającym na przeszczep . Zespół CMV rozpoznano już w pierwszych dniach transplantacji nerki. W epoce przed gancyklowiru (GCV) jedynym leczeniem było zmniejszenie immunosupresji .

w transplantologii zapobieganie zakażeniom jest równie ważne jak, jeśli nie ważniejsze niż leczenie; stąd profilaktyka. Profilaktyka Trimethorprim-sulfametoksazolu (TMP-SMX) zmniejszyła częstość występowania zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis (PCP). U biorców przeszczepu CMV ma zarówno skutki bezpośrednie (np. zapalenie jelita grubego), jak i pośrednie. Te ostatnie obejmują między innymi odrzucenie przeszczepu i podatność na infekcje bakteryjne lub grzybicze .

nie powinno zatem być wątpliwości co do znaczenia profilaktyki CMV w transplantacji. Jeśli dostępny jest środek, który jest skuteczny, bezpieczny, łatwy w podawaniu i nie jest zbyt drogi, należy go podać każdemu biorcy przeszczepu.

rola profilaktyki jest kwestionowana ze względu na atrakcyjną alternatywę: terapię prewencyjną (PRE). Terapia polega na podaniu środka przeciwbakteryjnego populacji, o której wiadomo, że jest zagrożona aktywną lub ciężką chorobą, za pomocą markera epidemiologicznego lub laboratoryjnego. W związku z tym, środek anty-CMV nie musi być podawany wszystkim biorcom przeszczepu, ale może być selektywnie podawany subpopulacjom zagrożonym, co potencjalnie oszczędza koszty i zmniejsza toksyczność. Jeśli okaże się, że jest bezpieczny w praktyce, poważnie zakwestionuje rolę profilaktyki.

Zarówno profilaktycznie, jak i wcześniej zmniejszają częstość występowania CMV u biorców przeszczepów. Teraz musimy wybrać między nimi .

profilaktyka

wczesne badania dotyczące profilaktyki polegały na biernej immunizacji immunoglobulinami CMV (IG). CMV Ig zmniejszało ryzyko wystąpienia choroby CMV u biorców przeszczepów, ale nie chroniło najbardziej podatnych pacjentów D + R. CMV Ig jest drogie.

profilaktyka acyklowirem przeciwwirusowym (ACV), gancyklowirem (GCV) i ich prolekami, walacyklowirem (VAC) i walgancyklowirem (VGC), chroni również przed chorobą CMV. W latach 90.pojawiły się dane, które dały lekarzom transplantologów ewoluujące możliwości profilaktyki CMV.

w randomizowanym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (RCT) u biorców przeszczepu nerki ACV zmniejszał częstość występowania objawowej choroby CMV . U biorców allogenicznych przeszczepów szpiku kostnego (BMT), IV.ACV była lepsza niż placebo w zmniejszaniu ryzyka zakażenia i choroby CMV. Jednak w porównaniu z GCV, profilaktyka ACV była zwykle gorsza .

doustna postać GCV, w RCT do profilaktyki zakażenia CMV, okazała się lepsza od placebo, z korzyścią rozszerzoną na podgrupę D + R.

chociaż ACV było przyćmione przez GCV przez większą część Lat 90. , jego prolek, VAC, chronił seronegatywnych biorców nerek przed chorobą CMV . W ramieniu VAC częstość ostrego odrzucania przeszczepu była mniejsza. Krytycy tego badania zwrócili uwagę na problemy, takie jak wysoki wskaźnik choroby CMV w grupie placebo .

wykazano również, że Pro-lek VGC jest bezpieczny i skuteczny u biorców przeszczepów.

w ten sposób działa profilaktyka i dostępnych jest kilka środków. Ale profilaktyka wydaje się sugerować uniwersalność; jest niedyskryminująca. Każdy biorca przeszczepu otrzymuje profilaktykę PCP. Jednak biorcy przeszczepów różnią się pod względem ryzyka zachorowania na CMV. Uniwersalna profilaktyka może być zatem nadmierna, zwłaszcza że GCV i VGC nie są bez toksyczności, stąd PRE.

terapia zapobiegawcza

poddano biorcom przeszczepu szpiku kostnego (BMT) płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe (BAL) w dniu 35 i zbadano płyn BAL przez posiewy fiolek z muszlą (SVC) w kierunku CMV. Pacjenci z dodatnim wynikiem CMV byli randomizowani do grupy otrzymującej GCV lub placebo. Częstość występowania CMV zapalenia płuc w grupie bez CMV (bez profilaktyki) wynosiła 12%; częstość w grupie z CMV dodatnim randomizowanym do placebo wynosiła 70%, a częstość w grupie z CMV dodatnim randomizowanym do GCV wynosiła 25%. U żadnego pacjenta, który ukończył pełny cykl GCV, nie wystąpiło zapalenie płuc wywołane przez CMV.

w towarzyszącym redakcji Rubin ukuł frazę PRE. Rubin i jego współpracownicy opracowali tę strategię według innej ścieżki: definiując ryzyko choroby CMV za pomocą markera epidemiologicznego (a nie laboratoryjnego), elegancko zademonstrowali zalety PRE. W ich placówce, 121 biorców przeszczepów z dodatnimi przeciwciałami, otrzymujących przeciwciała przeciw limfocytom, przydzielono losowo do grupy otrzymującej dożylnie GCV lub placebo. Zmniejszenie choroby CMV w ramieniu GCV było istotne statystycznie .

PRE nie mógł wystartować bez postępów w diagnostyce CMV. Test antygenemii pp65 i szerokie zastosowanie metody PCR zapewniły lekarzom środki monitorowania aktywności CMV . Badania wykazały, że testy te są wrażliwe i specyficzne, z dobrymi negatywnymi wartościami prognostycznymi, które zwykle były pozytywne przed wystąpieniem objawów .

lekarze zapisujący się na PRE mogli wstrzymać podawanie GCV wszystkim biorcom przeszczepów do czasu wystąpienia antygenemii pp65 lub Dnaemii. Strategia ta okazała się skuteczna w obniżaniu częstości infekcji i chorób CMV, nawet u pacjentów z chorobą D + R.

problemy z profilaktyką

dwa problemy zostały zidentyfikowane jako związane z profilaktyką: opóźniona choroba CMV i oporność na GCV.

stwierdzono, że u niektórych biorców przeszczepu choroba CMV rozwinęła się ponad 2 lata po przeszczepieniu; występowanie późnej choroby CMV nie było skorelowane z wczesnym zastosowaniem profilaktyki przeciwwirusowej lub epizodami odrzucenia przeszczepu. W badaniu, w którym stosowano 100 dni profilaktyki VGC, U 18% pacjentów wystąpiła choroba CMV w wieku 12 miesięcy .

niedyskryminacyjny charakter profilaktyki narusza podstawową zasadę chorób zakaźnych, ponieważ antybiotyk jest podawany przez dłuższy czas wszystkim pacjentom, niezależnie od ich podatności na zakażenie CMV. Konsekwencją jest opór GCV. W jednostce, w której przez 100 dni stosowano profilaktykę GCV u 240 biorców narządów, Limaye i wsp. zauważono, że U 17 osób rozwinęła się choroba CMV po 101 dniach od przeszczepienia; u pięciu z nich wykryto wirusa opornego na GCV. VGC, dzięki lepszej biodostępności, może nie wiązać się z podobnymi problemami, jak sugerowano ostatnio .

problemy z PRE

jedną słabością PRE jest to, że antygen lub DNA pp65 mogą być wykryte tuż przed, w tym samym czasie, co lub po objawach choroby. Możliwość prepopt jest stracone; trzeba użyć dawki leczenia GCV.

Obserwowani pacjenci po przeszczepieniu wątroby z cotygodniową PCR i SVC. Po wykryciu DNA CMV pacjent był randomizowany do grupy P. O. GCV lub placebo. Badanie miało na celu ocenę przydatności P. O. GCV w PRE. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia choroby CMV wynosiło zero w ramieniu GCV, 5% w ramieniu placebo. Jednak U 23% pacjentów z D+r dodatni wynik PCR wykryto tak blisko czasu w stosunku do początku zakażenia CMV, że wykluczono stosowanie P. O. GCV.

chociaż antygenemia pp65 i DNAemia CMV na ogół poprzedzają chorobę, nie jest to przypadek powszechny . Wyjaśnieniem tego jest odstęp między pobraniem próbki krwi a wynikiem—może to być związane z (brakiem) częstotliwości pobierania krwi lub (brakiem) częstotliwości prób PCR. Biologicznym wyjaśnieniem może być szybkość replikacji wirusa u pacjentów z R. U pacjentów z obniżoną odpornością czas podwojenia CMV wynosi około jednego dnia .

profilaktyka vs PRE

profilaktyka i PRE zostały porównane w RCT przez Singh i wsp. . Biorcy przeszczepu wątroby zostali losowo podzieleni na dwie grupy. Jedna grupa otrzymała P. O. ACV. Drugi otrzymał dożylnie GCV, jeśli hodowle inwigilacyjne dały CMV. Ramię ACV miało więcej CMV. Zastanawiam się, czy to badanie wykazało słabość ACV, a nie strategii profilaktycznej. Niemniej jednak, ci badacze dostarczyły imponujące dane następcze sugerujące wyższość PRE: po zastosowaniu VGC w podejściu prewencyjnym nie obserwowano późnej choroby CMV. Rzeczywiście, nie odnotowano żadnej choroby CMV po 189 osobolat obserwacji . Istotnie jednak jedna z metaanalizy sugerowała, że profilaktyka zmniejszała częstość pośrednich skutków choroby CMV, takich jak infekcje bakteryjne .

Pre-biologicznie lepszy?

u biorców BMT odzyskiwanie komórek CD8+ jest ważne dla zapobiegania chorobie CMV . Biorcy BMT, którzy otrzymywali profilaktykę GCV, nie odzyskali odpowiedzi limfocytów T specyficznych dla CD8+ i CD4 + CMV . Przestrzeń nie pozwala na szczegółowe omówienie immunologii CMV, ale u osób leczonych GCV nie wszystkie antygeny wirusowe mogą być dostępne do aktywacji odpowiedzi limfocytów T. Może się wydawać, że umożliwienie niskiej jakości replikacji wirusa, dzięki czemu wyrażany jest pełny repertuar antygenów wirusowych, pomaga odzyskać odporność. Jednak dane dotyczące biorców BMT mogą nie dotyczyć biorców przeszczepów narządów stałych.

późna choroba CMV może być również związana z utrzymującą się potrzebą immunosupresji. Inhibitory kalcyneuryny opisano jako PCR in vivo . Cyklosporyna sama w sobie nie aktywuje utajonego wirusa, podczas gdy przeciwciała przeciw limfocytom. Jednak w przypadku obecności aktywnie replikującego się wirusa cyklosporyna, takrolimus i rapamycyna mogą sprzyjać replikacji wirusa. Połączenie tych teorii sugeruje, że dokładne śledzenie pacjenta pod kątem dowodów aktywności wirusowej i hamowanie wirusa w przypadku wykrycia aktywności może pomóc w odbudowie odporności, podczas gdy dbanie o efekty PCR inhibitorów kalcyneuryny in vivo.

koszt

wykazały, że PRE jest opłacalne w porównaniu z profilaktyką. Singhal i in. przeanalizowano podejście „ukierunkowanej profilaktyki” przeciwko profilaktyce i stwierdzono, że ta pierwsza kosztuje 1587 funtów mniej na rok życia. Zalecali jednostki przeszczepu wątroby do przyjęcia ukierunkowanej strategii. Ponieważ ich ramię „ukierunkowane profilaktycznie” nie obejmowało kosztów monitorowania antygenemii pp65 lub Dnaemii, nie jest to do końca PRE, jak to jest powszechnie praktykowane. Jednak ich artykuł sugeruje, że ukierunkowane podejścia oszczędzają pieniądze.

wniosek

technologia zapewnia wybory, które mogą być oszałamiające. Dopóki argumenty za lub przeciw każdej strategii nie będą mogły być przekonujące za pomocą odpowiednio zasilanego RCT (a punkty końcowe powinny obejmować Bezpośrednie i pośrednie skutki CMV), my, lekarze, będziemy musieli znaleźć środkową ścieżkę, która obejmie elementy obu strategii. Pacjenci z najwyższym ryzykiem wystąpienia choroby CMV-D+R-lub biorcy przeciwciał przeciw limfocye-mogą wymagać profilaktyki, podczas gdy inni pacjenci mogą być obserwowani przez tryb prewencyjny.

Brak deklaracji.