Primary Clear Cell Adenocarcinoma of the Cervix: a Clinical Analysis of 18 Cases without Exposure to Diethylstilbestrol

Abstract

objects. Gruczolakorak z jasnych komórek szyjki macicy (CCAC) jest rzadkim nowotworem złośliwym o niezależnym zachowaniu biologicznym w żeńskim układzie rozrodczym. W tym raporcie zbieramy cechy kliniczne i histopatologiczne 18 pacjentów CCAC bez narażenia na dietylstilbestrol (DES) i przeprowadzamy odpowiednią analizę kliniczną. Metody. Retrospektywnie przeanalizowaliśmy dane kliniczne 18 pacjentów z CCAC, którzy zostali zdiagnozowani i leczeni od stycznia 2009 do sierpnia 2017 w drugim szpitalu Uniwersytetu Jilin. Wyniki. Do badania włączono 18 pacjentów. Wiek pacjentów wahał się od 37 do 74 lat, a maksymalna częstość występowania wynosiła od 45 do 55 lat. Średni wiek populacji wynosi 53 lata. Najczęstszym objawem było krwawienie z pochwy (66,7%, 12/18). Najczęstszym typem zmiany był Typ endokerwialny (66,7%, 12/18). Ujemny odsetek badań nad wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) wynosił 88,9% (8/9). W oparciu o kryteria oceny stadium klinicznego raka szyjki macicy Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa (FIGO) w 2018 roku 55,6% pacjentów było w stadium i (), 16,7% w stadium II (), 22,2% w stadium III (), a 5,6% w stadium IV (). 17 chorych poddano zabiegom operacyjnym; u 64,7% (11/17) chorych stwierdzono naciek całej warstwy szyjki macicy, przerzuty do węzłów chłonnych miednicy (PLN) stwierdzono u 4 chorych (26,7%, 4/15), przerzuty do endometrium stwierdzono u 4 chorych (25%, 4/16), a u 13 chorych (72,2%, 13/18) rozpoznano we wczesnym stadium (Stadium IB1-IIA2). Immunohistochemia piętnastu pacjentów wykazała, że napsin A, CK7, CK (AE1/AE3) i PAX-8 były dodatnie, a p53, p16, ER i wimentin były wyrażone w różnym stopniu. Dane z obserwacji uzyskano u 13 pacjentów (72,2%, 13/18). Jeden pacjent zmarł z powodu nawrotu 5 miesięcy po operacji, a przeżywalność bez progresji u innych pacjentów wynosiła od 9 do 59 miesięcy. Wielkość guza (>4 cm), stadium guza (FIGO IIA2-IV), PLN oraz przerzuty endometrium miały negatywny wpływ na PFS (). Wnioski. CCAC jest wysoce inwazyjnym nowotworem złośliwym, którego patogeneza może nie być związana z zakażeniem HPV. Radykalna histerektomia w połączeniu z chemioterapią (paklitaksel + platyna ) ma idealny krótkoterminowy efekt leczniczy. W przyszłości, większe próbki danych klinicznych są wymagane, aby potwierdzić te spostrzeżenia.

1. Wprowadzenie

CCAC jest rzadkim patologicznym typem raka szyjki macicy, który może różnicować się w kierunku gruczolakoraka endometrium . W 1971 Herbst et al. najpierw odnotowano, że CCAC występuje u kobiet, których matki były narażone na DES w czasie ciąży. Jednak Kaminski i Maier ujawnili, że CCAC może również wystąpić bez narażenia na DES w 1983. W okresie post-DES częstość występowania CCAC zmniejszyła się, stanowiąc około 4% do 9% wszystkich gruczolakoraków szyjki macicy (AC) .

obecnie zgłoszono tylko kilka przypadków CCAC i istnieją ograniczone informacje na temat zachowania klinicznego, cech histopatologicznych, zarządzania pacjentem i rokowania na temat tego guza i braku wielu przypadków dla kobiet azjatyckich. W tym badaniu przeanalizowaliśmy pacjentów 18 CCAC bez ekspozycji na DES w wywiadzie, podsumowaliśmy ich cechy kliniczno-patologiczne i przeprowadziliśmy analizę przeżycia w celu dostarczenia odpowiednich informacji referencyjnych dla badań klinicznych CCAC.

2. Materiały i metody

przejrzeliśmy dane kliniczne 18 przypadków pacjentów CCAC, którzy zostali zdiagnozowani i leczeni w drugim szpitalu Uniwersytetu Jilin od stycznia 2009 do sierpnia 2017. Wszystkie przypadki zostały potwierdzone CCAC przez dwóch lub więcej patologów poprzez badanie patologiczne. Badania zostały zatwierdzone przez Institutional Review Board drugiego szpitala uniwersytetu w Jilin.

zastosowaliśmy system oceny klinicznej raka szyjki macicy FIGO. Podstawowe cechy kliniczne obejmowały wiek, historię małżeńską i miesiączkową, objawy kliniczne, testy HPV-DNA i TCT oraz dane histologiczne i immunohistochemiczne. Techniki operacyjne obejmowały radykalną histerektomię, obustronną resekcję jajników i jajników oraz limfadenektomię miednicy z lub bez paraaortalnej limfadenektomii. Dalsze leczenie radioterapią lub chemioterapią podejmowano, gdy czynniki prognostyczne były niekorzystne (wielkość guza >4 cm; inwazja szyjki macicy >2/3; lymphovascular space involvement( LVSI); PLN lub przerzuty do ciała endometrium/macicy), dyskrecja lekarza prowadzącego i rzeczywiste praktyki instytucjonalne w tym czasie. Dla danych z obserwacji obliczono PFS. W ciągu pierwszych 2 lat okres obserwacji wynosił 3 miesiące. W ciągu kolejnych 3 do 5 lat okres obserwacji wynosił 6 miesięcy, a w kolejnych latach 12 miesięcy. IBM SPSS 25.0 zostało użyte do analizy statystycznej. Krzywe Kaplana-Meiera zostały użyte do opisania przeżycia, a test log-rank przeprowadzono w celu porównania przeżycia różnych grup. wartości mniejsze niż 0,05 uznano za istotne statystycznie ().

3. Wyniki

podsumowaliśmy 18 pacjentów z CCAC. Szczegółowe informacje kliniczne przedstawiono w tabeli 1. Mediana wieku wynosiła 53 lata (zakres od 37 do 74 lat), a maksymalna częstość występowania wynosiła od 45 do 60 lat (rycina 1). Jedenastu pacjentów (61,1%) było po menopauzie w momencie rozpoznania. Dwóch pacjentów (11,1%) było bezdzietnych. Wszyscy pacjenci odmówili kontaktu z DES. Najczęstszym objawem klinicznym było nieregularne krwawienie z pochwy (66,7%, 12/18), a innymi objawami były kontaktowe krwawienie z pochwy (11,1%, 2/18) i nieprawidłowe upławy z pochwy (16,7%, 3/18). Typ endokerwistyczny był najczęstszym typem (66,7%, 12/18). Nie stwierdzono istotnej różnicy w objawach klinicznych pomiędzy pacjentami we wczesnym i późniejszym stadium. Wielkość guza wahała się od 1 do 8 cm przy średniej wielkości 3,4 cm. Według Figo badania klinicznego raka szyjki macicy w 2018 roku 55,6% chorych było w stadium i (), 16,7% było w stadium II (), 22.2% było w stadium III (), a 5,6% w stadium IV (). Dziewięciu pacjentów poddano testom HC2 HPV-DNA, a tylko jeden pacjent był pozytywny (11,1%). U sześciu pacjentów wykonano badania cytologiczne szyjki macicy ThinPrep (TCT), U 4 pacjentów stwierdzono dodatnie wyniki (66,7%), U 2 pacjentów zdiagnozowano „gruczolakoraka (AC)”, u 1 pacjenta zdiagnozowano „atypowe komórki gruczołowe (AGC)”, a u 1 pacjenta zdiagnozowano „komórki złośliwe.”Siedmiu pacjentów poddano badaniu CA125 w surowicy, a u 3 pacjentów uzyskano dodatni wynik (CA125 ≥ 30 μ/ml) w zakresie 41, 7–94 μ / ml.

Rysunek 1

rozkład wiekowy pacjentów z CCAC ().

w przedoperacyjnym badaniu histopatologicznym () 6 pacjentów zdiagnozowano jako „gruczolakorak o niepewnym typie patologicznym”, 6 pacjentów zdiagnozowano jako” gruczolakorak jasnokomórkowy”, a 4 pacjentów błędnie jako” gruczolakorak endometrium „lub” rak adenosquamous.”Wszystkie przypadki biopsji przedoperacyjnej zostały potwierdzone histopatologią jako CCAC po operacji. Piętnastu pacjentów (83,3%) poddano radykalnej histerektomii, obustronnej resekcji jajowodów i limfadenektomii miednicy z / bez paraaortalnej limfadenektomii. Dwóch pacjentów poddano chemioterapii neoadiuwantowej (paklitaksel + karboplatyna ) przez 3 kursy. Jeden pacjent nie przeszedł operacji po histeroskopii przedoperacyjnej i rozpoznaniu histopatologicznym. Jedna z pacjentek przeszła histerektomię pozasłoneczną i obustronną resekcję jajowodów, ponieważ 3 tygodnie wcześniej przeszła operację raka jelita grubego w innym szpitalu. W sumie 64,7% (11/17) przypadków miało naciek całej warstwy szyjki macicy. Przerzuty zł stwierdzono u 4 chorych (26,7%, 4/15), przerzuty endometrium u 4 chorych (25%, 4/16) oraz u trzynastu chorych (72.2%, 13/18) zdiagnozowano we wczesnym stadium (Stadium IB1-IIA2). W pooperacyjnym badaniu immunohistochemicznym () napsin a, CK7, CK (AE1/AE3) i PAX-8 były dodatnie, a p53, p16, ER i wimentin były wyrażone w różnym stopniu, podczas gdy PR, WT-1, P40, CDX2, AFP, CK20, GATA3, CGA i Syn były negatywne.

pięciu pacjentów zostało utraconych do obserwacji, a ich dane zostały ocenzurowane podczas ostatniego kontaktu. Jeden pacjent zmarł z powodu nawrotu 5 miesięcy po operacji, a przeżywalność bez progresji u innych pacjentów wynosiła od 9 do 59 miesięcy. Oszacowanie przeżycia Kaplana-Meiera wykazało, że pacjenci z większym rozmiarem guza (>4 cm), wyższym Stadium FIGO (etap IIA2-IV), przerzutami PLN i (lub) przerzutami endometrium mieli negatywny wpływ na PFS (Fig. Nie stwierdzono istotnej korelacji między głębszą inwazją szyjki macicy (ponad dwie trzecie) a rokowaniem (). Inne czynniki, takie jak wiek oraz historia osobista i rodzinna, nie miały wpływu na rokowanie ().

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Rysunek 2

Krzywa Kaplana-Meiera PFS. a) PFS dla etapów i-IIA1 i etapów IIA2-IV (). B) PFS dla wielkości guza <4 cm i ≥4 cm (). C) PFS dla chorych z przerzutami dodatnimi i ujemnymi ().

siedmiu z 11 pacjentów, u których wystąpiły czynniki ryzyka, otrzymało leczenie uzupełniające pooperacyjne. Jeden pacjent otrzymywał PR (pooperacyjna radioterapia, mediana PR 49,5 Gy), 2 pacjentów otrzymywało NC + PR (chemioterapia neoadiuwantowa i radioterapia pooperacyjna, mediana PR 49,5 Gy), a 4 pacjentów otrzymywało PPBC + PR (pooperacyjna chemioterapia i radioterapia oparta na platynie, mediana PR 49,5 Gy). Czterech pacjentów bez czynników ryzyka również otrzymywało pooperacyjną terapię uzupełniającą, a wszyscy otrzymywali pooperacyjną chemioterapię. Schematami chemioterapii były cisplatyna lub karboplatyna z paklitakselem od dnia 1 do dnia 3 w każdym cyklu, a 5 lub 6 cykli podawano w odstępach 3-tygodniowych. U 4 pacjentów z nawrotem, dwóch (50%) w Pniakach pochwy i dwóch (50%) w węzłach chłonnych miednicy i paraaorty. Jeden pacjent z trzema czynnikami ryzyka zmarł z powodu nawrotu 5 miesięcy po operacji.

4. Dyskusja

CCAC u kobiet jest rzadkim nowotworem złośliwym szyjki macicy, stanowiącym 3%-10% wszystkich gruczolakoraków szyjki macicy, i istnieje kilka raportów na temat cech klinicznych, diagnostyki, leczenia i rokowania. W tym retrospektywnym badaniu opisujemy charakterystykę kliniczną i histopatologiczną 18 pacjentów bez ekspozycji na DES.

analiza porównawcza wykazała, że średni wiek pacjentów bez ekspozycji na DES wynosił 47 lat (wahał się od 31 do 64 lat), a tylko 2 pacjentów było mniej niż 35 lat . Thomas et al. zebrano 34 przypadki CCAC w trzech ośrodkach od 1982 do 2004 i wykazały, że mediana wieku pacjentów wynosiła 53 lata, a tylko 3 pacjentów było młodszych niż 30 lat. W naszym badaniu mediana wieku wynosiła 53 lata (zakres od 37 do 74 lat) z maksymalną częstością między 45 a 55 lat, a wynik jest zgodny z Thomas et al. i Reich et al. . Dlatego uważamy, że gruczolakorak komórek pierwotnych nie jest już chorobą, która dotyka tylko młode kobiety. W epoce post-DES CCAC występuje głównie u kobiet po menopauzie.

Pirog i in. donoszono o częstości występowania zakażenia HPV w 760 przypadkach gruczolakoraka szyjki macicy, a częstość występowania HPV w jasnych komórkach była mniejsza (20%). W SCC wykryto jeden przypadek synchronous invasive squamous cell carcinoma (SCC) i CCAC u jednego pacjenta oraz HPV 18. Jednakże w CCAC nie wykryto HPV . W naszym badaniu częstość występowania zakażenia HPV wynosiła 11,1% (1/9), co wskazuje, że patogeneza CCAC może nie być związana z zakażeniem HPV. Najczęstszym objawem klinicznym SCC jest kontaktowe krwawienie z pochwy, podczas gdy CCAC jest nieregularne krwawienie z pochwy, co jest zgodne z naszym raportem (66,7%, ). Reich et al. odnotowano, że 80% CCAC (15 przypadków i b-ii B Stadium) jest typu endocervical i ma tendencję do inwazji głęboko w szyjce macicy, a 33% (5/15) inwazji macicy. W sumie 76% pacjentów zostało zaszczepionych wcześniej niż w stadium IIA . Dane te są zgodne z naszymi badaniami, ponieważ Typ endocerwialny stwierdzono u 66,7% (12/18), inwazję szyjki macicy o pełnej grubości wykryto u 64.U 7% (11/17) pacjentów z przerzutami do endometrium/macicy obserwowano przerzuty do 25% (4/16), a u 72,2% (13/18) pacjentów wcześniejsze niż w stadium iia1. Cechy te mogą powodować niższy pozytywny wskaźnik badania cytologicznego szyjki macicy. Thomas et al. odnotowano, że tylko 18% pacjentów CCAC (6/34) miało nieprawidłowe testy Pap. Jednak 66,7% pacjentów (4/6) miało nieprawidłowe wyniki testów TCT w naszym badaniu. Rozbieżność ta może wynikać z tego, że większość naszych pacjentów miała widoczne zmiany podczas badań ginekologicznych. Nie ma skutecznych markerów nowotworowych dla CCAC. Bender i in. wykazano, że stężenie CA 125 w surowicy (≥30 J./mL) jest niezależnym markerem prognostycznym u pacjentów z gruczolakorakiem szyjki macicy (33% z 73 pacjentów), co było istotnie związane z zaawansowanym stadium FIGO > IIA (), większym rozmiarem guza >4 cm () i dodatnim węzłem chłonnym miednicy lub paraaorty (). W naszym badaniu u 3 pacjentów stwierdzono dodatni wynik(CA 125 ≥ 30 μ/ml). Wśród nich jeden pacjent został utracony do obserwacji, a pozostali dwaj pacjenci byli negatywni po pooperacyjnej terapii adiuwantowej. W związku z tym stężenie CA 125 w surowicy może być związane z CCAC, ale konieczne jest więcej przypadków, aby potwierdzić to stwierdzenie.

CCAC ma większe ryzyko wystąpienia węzłów chłonnych miednicy lub paraaorty, ciałka macicy i przerzutów parametrycznych w porównaniu z SCC . Ogólny odsetek przerzutów do jajników u pacjentów z rakiem szyjki macicy wynosił od 0, 9% do 2, 2%. Jednakże częstość występowania przerzutów jajnika różniła się w różnych typach histologicznych, wahając się od 0,4% do 1,9% w SCC i od 2,4% do 9,2% W AC . Należy zauważyć, że niezależne czynniki ryzyka przerzutów do jajników CCAC obejmują głównie : (1) histologia (AC), (2) wiek (>45 lat), (3) etap FIGO (IB2-IIA, >4 cm), (4) głęboka inwazja zrębu (większa niż dwie trzecie) i (5) przerzuty macicy. U jednego pacjenta stwierdzono przerzuty do prawego jajnika u 16 pacjentów po obustronnej resekcji jajników. Co ciekawe, u tego pacjenta stwierdzono histologię (AC), wiek (47 lat), wielkość guza (6 cm), Stadium FIGO (IIA2), inwazję szyjki macicy o pełnej grubości i przerzuty endometrium. The Vang et al. analiza raka jasnokomórkowego w żeńskim układzie rozrodczym () wykazała, że immunohistochemia była dodatnia dla CK7, CAM5.2, 34 beta E12, cea, Leu-M1, vimentin, bcl-2, p53 i CA 125.ER, a HER-2 / neu były wyrażone w różnym stopniu, ale negatywne dla CK20 i PR. W naszym pooperacyjnym badaniu immunohistochemicznym () napsin a, CK7, CK (AE1/AE3) i PAX-8 były dodatnie, a p53, P16, ER i wimentin były wyrażone w różnym stopniu, podczas gdy PR, WT-1, P40, CDX2, AFP, CK20, GATA3, CGA i Syn były negatywne. Rak jasnokomórkowy wydaje się mieć ten sam immunofenotyp w żeńskim układzie rozrodczym.

dane kliniczne dotyczące CCAC były ograniczone, a leczenie opiera się głównie na AC i SCC. Chirurgia jest nadal głównym leczeniem wczesnych pacjentów CCAC (Etap I-II FIGO), a pacjenci często wybierają radykalną histerektomię brzucha i limfadenektomię miednicy z lub bez paraaortalnej limfadenektomii. Baalbergen et al. okazało się, że pacjenci wczesnej AC (Etap I-II FIGO), którzy przeszli radykalną operację, radzili sobie lepiej niż ci, którzy otrzymali radioterapię. Zaleca się, aby pacjenci z wczesnym gruczolakorakiem byli leczeni radykalnymi zabiegami chirurgicznymi, a pacjenci z dodatnim węzłem chłonnym za pomocą MRI lub PET-CT byli leczeni radioterapią i chemioterapią. Shimada et al. odnotowano, że wśród pacjentów otrzymujących radioterapię adiuwantową częstość nawrotów u pacjentów z CCAC (24,6%) była wyższa niż u pacjentów z SCC (10,5%) (). Chociaż AC jest mniej wrażliwy na radioterapię niż SCC, kilka badań potwierdziło odpowiedź wczesnych pacjentów z AC z czynnikami wysokiego ryzyka na pooperacyjną radioterapię uzupełniającą. Stehman et al. stwierdzono, że pacjenci z AC i adenosquamous carcinoma (Stadium IB) z czynnikami wysokiego ryzyka są bardziej narażeni na pooperacyjną adiuwantową radioterapię niż pacjenci z SCC, a jednoczesne podawanie cotygodniowej cisplatyny z radioterapią znacząco poprawiło długotrwały PFS i OS.

duże badanie dotyczące rokowania raka szyjki macicy () wykazało, że pacjenci z AC we wczesnym stadium (IB1-IIA) lub zaawansowanym stadium (IIB-IVA) byli bardziej narażeni na śmierć z powodu nowotworów niż pacjenci z SCC (HR 1,39 i 1,21). Reich et al. donoszono, że 5-letni wskaźnik przeżycia u pacjentów z wczesnym stadium CCAC wynosił 67%, co było nieco gorsze niż 77% w przypadku raka niekomórkowego i 80% W przypadku SCC, ale różnica nie była znacząca. Większość pacjentów z CCAC diagnozuje się we wczesnym stadium (FIGO I-II), A 3-letnie i 5-letnie przeżycia PFS u pacjentów z CCAC FIGO i do IIA były znacznie lepsze niż u pacjentów z CCAC w stadium IIB do IVB . Zarówno nasze badania, jak i Yang et al. badania potwierdziły, że czynnikami ryzyka wpływającymi na rokowanie CCAC były: większy rozmiar guza (>4 cm), wyższy stopień zaawansowania guza (etap IIA2-IV), przerzuty PLN i przerzuty endometrium. Zaleca się, aby pacjenci z powyższymi czynnikami ryzyka poddali się leczeniu adiuwantowemu (chemioterapia i radioterapia na bazie platyny) po operacji, nawet jeśli sam PR lub PPBC + PR nie wpływają na sumaryczny czas przeżycia pacjentów z czynnikami ryzyka w naszym badaniu (). W związku z tym, większe próbki i dłuższy czas obserwacji klinicznej są wymagane, aby potwierdzić te spostrzeżenia.

podsumowując, CCAC dotyka więcej starszych kobiet w okresie post-DES, a jego patogeneza może być niezwiązana z wysokim zakażeniem HPV. W przypadku pacjentów CCAC z wysokim ryzykiem głównym leczeniem jest operacja, a radioterapia uzupełniająca i chemioradioterapia mogą być skuteczne. Nasze badanie było badaniem retrospektywnym o umiarkowanej wielkości próby i ograniczonej zdolności statystycznej. Przyszłe badania prospektywne powinny prowadzić do uzyskania dodatkowych informacji, aby zapewnić odniesienie do diagnostyki klinicznej i leczenia CCAC.

dostępność danych

dane kliniczne użyte do potwierdzenia wyników tego badania są ograniczone przez Radę ds. etyki drugiego szpitala uniwersytetu w Jilin w celu ochrony prywatności pacjentów. Dane są dostępne od autora korespondencyjnego dla naukowców, którzy spełniają kryteria dostępu do poufnych danych.

konflikty interesów

autorzy oświadczają, że nie ma konfliktów interesów dotyczących publikacji niniejszego artykułu.

podziękowania

to badanie było wspierane przez Narodowy klucz R & D programu Chin (2016yfc1302900) i laboratorium prowincji Jilin ginekologicznej terapii docelowej guza (20170622008jc).