powikłania Regionalnego antykoagulacji cytrynianu: kumulacja czy przeciążenie?

podczas ciągłej terapii nerkozastępczej (CRRT) wymagane jest leczenie przeciwzakrzepowe w celu utrzymania drożności obwodów. W przeszłości heparyna była standardowym wyborem w leczeniu przeciwzakrzepowym . Niestety, w obawie przed powikłaniami krwotocznymi, heparyna jest często podawana w dawkach subterapeutycznych i często przerywana na zabiegi. Wynikająca z tego antykoagulacja jest zwykle niewystarczająca, co prowadzi do złej żywotności filtra .

Regionalna antykoagulacja cytrynianu (RCA) jest atrakcyjną alternatywą, ponieważ zapewnia doskonałą antykoagulację w obwodzie bez zwiększania ryzyka krwawienia . W randomizowanych kontrolowanych badaniach i metaanalizach wykazano, że RCA zwiększa żywotność filtra i zmniejsza szybkość powikłań, przerw w terapii i kosztów w porównaniu z heparyną. RCA był stosowany w dużych ośrodkach trzeciorzędowych o bardzo niskich stopniach komplikacji . RCA jest obecnie zalecany jako strategia przeciwzakrzepowa pierwszego rzutu dla CRRT u pacjentów bez przeciwwskazań .

biorąc pod uwagę te zalecenia, RCA prawdopodobnie będzie stopniowo przyjmowana w coraz większej liczbie ośrodków, w tym w mniejszych i nieakademickich szpitalach z mniejszym doświadczeniem z CRRT. Wdrożenie RCA wymaga szczególnie rygorystycznych protokołów i specjalnego szkolenia zarówno personelu medycznego, jak i pielęgniarskiego. Rzeczywiście, nieskierowane RCA może prowadzić do potencjalnie katastrofalnych powikłań kompensujących jego potencjalne korzyści. Obecnie publikowana literatura może prowadzić do pewnych nieporozumień dotyczących interpretacji powikłań RCA, w szczególności dotyczących zaburzeń kwasowo-zasadowych.

ten punkt widzenia ma na celu wyjaśnienie zaburzeń kwasowo-zasadowych związanych z cytrynianem i ich zarządzania przy łóżku. W szczególności autorzy chcą zaproponować wyraźne rozróżnienie między akumulacją cytrynianu i przeciążeniem cytrynianu, dwoma splecionymi pojęciami, które są często mylone.

zasady ogólne

Zasady cytrynianu przeciwzakrzepowego

cytrynian (C6H5O7) jest kwasem organicznym. Jest powszechnie stosowany jako lek przeciwzakrzepowy jako cytrynian trisodu i, w przypadku przechowywanych produktów krwiopochodnych, jako dekstroza cytrynianu kwasu (ACD). Właściwości antykoagulacyjne cytrynianu są związane z jego wysokim powinowactwem do dwuwartościowego jonu wapnia (Ca++). Dodanie cytrynianu do krwi powoduje powstawanie kompleksów cytrynianowo-wapniowych (CCC), skutecznie obniżając poziom zjonizowanego wolnego wapnia. Zjonizowany magnez jest również schelatowany przez cytrynian, ale w mniejszym stopniu. Ponieważ wapń jest obowiązkowym współczynnikiem większości enzymów kaskady krzepnięcia, zależne od cytrynianów zmniejszenie stężenia wapnia w osoczu poniżej 0.35 mmol/l powoduje bardzo skuteczne działanie przeciwzakrzepowe (ryc. 1) .

liczne protokoły dla RCA zostały zaproponowane i przetestowane . Różnią się one rodzajem roztworu (ACD, cytrynian trisodu, rozcieńczone roztwory cytrynianu) i modalnością CRRT (ciągła hemofiltracja żylno-żylna (CVVH), ciągła hemodializa żylno-żylna (CVVHD), ciągła hemodiafiltracja żylno-żylna (CVVHDF)). Wszystkie te protokoły wymagają podania filtra wstępnego roztworu cytrynianu w wymaganej dawce, aby osiągnąć około 3 do 4 mmol cytrynianu na litr krwi w obwodzie. Taka dawka jest zwykle wystarczająca do zmniejszenia zjonizowanego wapnia do docelowego zakresu (0,2 do 0,35 mmol/l zgodnie z zastosowanym protokołem). Wapń po filtrze jest monitorowany w celu zapewnienia odpowiedniego działania przeciwzakrzepowego i umożliwienia dostosowania dawki cytrynianu zgodnie z wcześniej zdefiniowanymi modelami. W obecnych maszynach CRRT szybkość podawania cytrynianu jest połączona z przepływem krwi, minimalizując ryzyko zmiany stężenia cytrynianu. Roztwór chlorku wapnia należy podawać na końcu obwodu lub bezpośrednio przez oddzieloną centralną linię, aby zrekompensować utratę wapnia w ścieku w postaci CCC (rys. 2). Szybkość reinfuzji wapnia jest dostosowywana w zależności od kolejno mierzonego ogólnoustrojowego poziomu zjonizowanego wapnia (ukierunkowanego na zakres fizjologiczny). Po fazie początkowej należy regularnie monitorować (co 6 h) poziom wapnia po filtrze, układowo i ogółem (z obliczeniem stosunku całkowitego/zjonizowanego). Ponieważ, zgodnie z składem dializatów / płynów zastępczych, magnez może również wymagać uzupełnienia, zaleca się również codzienne monitorowanie poziomu magnezu w surowicy.

klirens cytrynianu i metabolizm

jak przedstawiono na Fig. 2, duża część CCC jest usuwana przez hemofilter . Klirens CCC jest bardzo wysoki (do 60%) ze względu na ich niską masę cząsteczkową (298 Daltonów) związaną z ich wysoką hydrozolubnością spowodowaną ujemnym ładunkiem wolnego rodnika karboksylanowego. Ich współczynnik przesiewania wynosi 1,0. Klirens należy utrzymywać na jak najwyższym poziomie, aby zminimalizować podawanie cytrynianu pacjentowi. Klirens ten zwiększa się wraz z przepływem dializatu (im większy przepływ dializatu, tym większy klirens). W trybach konwekcyjnych klirens cytrynianu zależy od przepływu filtracji (im większy przepływ filtracji, tym większy klirens). CCC, które nie są usuwane przez hemofilter powrotu do pacjenta. Są metabolizowane w wątrobie, mięśniach i nerkach w cyklu Krebsa (kwas cytrynowy). W normalnych warunkach okres półtrwania cytrynianu wynosi około 5 minut. Proces generuje energię (2,48 KJ lub 593 kalorii na mmol cytrynianu), uwalnia jony sodu oraz wapnia .

cytrynian i równowaga kwasowo-zasadowa

skutki kwasowo-zasadowe RCA są często redukowane do wytwarzania wodorowęglanów przez metabolizm cytrynianu. Niestety, to uproszczenie jest niedokładne i prawidłowe zrozumienie wpływu cytrynianu na równowagę kwasowo-zasadową wymaga zastosowania globalnego podejścia Stewarta . Krótko mówiąc, zgodnie z tym podejściem, pH krwi określa się głównie za pomocą trzech zmiennych: PaCO2, silnej różnicy jonów (SID) i stężenia słabych kwasów. Cytrynian należy do kategorii słabych kwasów, a jego efektem powinno być znaczne zakwaszenie roztworu. Jego trzy rodniki karboksylowe mają odpowiednie wartości pKa 5,21, 4,28 i 2,92 w temperaturze 25 °C). Jednak w osoczu, o ile poziom wapnia nie jest bardzo niski (do poziomu niezgodnego z życiem), cytrynian występuje tylko w postaci CCC. W tej postaci jego zdolność zakwaszania jest ograniczona przez wiązanie zjonizowanego wapnia z dwoma sąsiadującymi karboksylanami, pozostawiając tylko jeden pozostały ładunek anionowy (Fig. 3). Krążące CCC prowadzą zatem do łagodnego zakwaszenia osocza. W normalnych warunkach efekt ten jest znikomy, ponieważ CCC są szybko usuwane z krwi.

jednak wpływ RCA na kwasowo-zasadowy nie ogranicza się do efektu samego cytrynianu. Istotnie, skład i ilość zastosowanego płynu dializacyjnego/substytucyjnego mają duże znaczenie. Wiele roztworów cytrynianu ma wysoką zawartość sodu (trzy Na+ dla jednej cząsteczki cytrynianu). To podawanie netto sodu ma tendencję do zwiększania SID w osoczu, co prowadzi do alkalinizacji osocza.

ogólnie, gdy katabolizm cytrynianu jest normalny, RCA prowadzi do alkalinizacji osocza. Ten efekt alkalinizujący jest maksymalny w przypadku roztworów cytrynianu trisodu i mniej oznaczony roztworami ACD (o niskiej zawartości sodu). Do pewnego stopnia ta alkalinizacja jest pożądana, ponieważ buforuje ostre uszkodzenie nerek związane z kwasicą i normalizuje pH. jak omówiono w dalszych sekcjach, w niektórych sytuacjach klinicznych, w których katabolizm cytrynianu jest znacznie osłabiony, CCC mają tendencję do gromadzenia się, generując łagodną kwasicę.

akumulacja cytrynianu i alternatywne diagnozy

akumulacja cytrynianu jest przerażającym i potencjalnie śmiertelnym powikłaniem RCA. Na szczęście, gdy przestrzega się ścisłego protokołu, rzadko się go spotyka . Aby uniknąć niepotrzebnych przerw w terapii, klinicysta musi odróżnić akumulację cytrynianu od innych sytuacji powodujących zaburzenia kwasowo-zasadowe podczas RCA: przeciążenie sieci cytrynianowej i niewystarczające dostarczanie cytrynianu trisodu. Główne różnice między tymi podmiotami podsumowano w tabeli 1.

akumulacja cytrynianu

zdolność organizmu do metabolizowania cytrynianu jest nasycalna (Fig. 4). Jeśli podawanie cytrynianu przekracza tę pojemność, pozostały cytrynian w postaci CCC pozostaje we krwi. W przypadku braku rutynowo dostępnego testu na poziom cytrynianu we krwi, kumulację cytrynianu można podejrzewać jedynie poprzez pośrednie objawy. Najbardziej wiarygodnym znakiem akumulacji cytrynianu jest prawdopodobnie zwiększony stosunek całkowitego / zjonizowanego wapnia (Ca / Ca++). Rzeczywiście, wzrost tego stosunku świadczy o wzroście poziomu wapnia związanego z anionami w surowicy, co w kontekście RCA jest niemal równoznaczne z krążącym CCC. Wartość odcięcia wynosząca 2,5 jest zwykle uznawana za wskazującą na znaczną kumulację, ale tendencja do tej wartości jest w dużym stopniu wskazująca na trwającą akumulację.

inne objawy są często obserwowane podczas akumulacji cytrynianu. Objawy te nie powinny być traktowane jako kryteria diagnostyczne, ale stanowią objawy ostrzegawcze potencjalnego gromadzenia się cytrynianu. Spośród nich zwiększenie zapotrzebowania na substytucję wapnia może sugerować brak uwalniania wapnia związanego z CCC i powinno skłonić lekarzy do szczególnej uwagi. W jawnej akumulacji cytrynianu zwykle obserwuje się hipokalcemię, potencjalnie prowadzącą do ciężkich powikłań. Podobnie, nawrót dużej kwasicy metabolicznej z luką anionową i zwiększenie stężenia mleczanów w surowicy są często obserwowane w połączeniu z kumulacją cytrynianów. Uważa się, że anomalie te nie są wtórne do samej akumulacji cytrynianu, ale raczej do wspólnego pierwotnego procesu upośledzającego cykl kwasu trikarboksylowego, zmniejszającego metabolizm cytrynianu i ograniczającego metabolizm pirogronianu prowadzącego do wytwarzania mleczanów. Nagromadzone CCC uczestniczą w podwyższonej szczelinie anionowej, a także w silnej szczelinie jonowej. Patofizjologiczne konsekwencje akumulacji CCC przedstawiono na Fig. 5.

przeciążenie cytrynianem netto

przeciążenie cytrynianem netto jest powszechną, łagodną i łatwą do zarządzania komplikacją RCA. Przeciążenie cytrynianem to sytuacja, w której zdolność organizmu do metabolizowania cytrynianu nie jest osiągnięta, a wszystkie kompleksy cytrynianowo–wapniowe są metabolizowane (rys. 4). Jednoczesne obciążenie netto jonów sodu prowadzi do alkalinizacji osocza poprzez zwiększony SID. Nie obserwuje się wzrostu całkowitego/zjonizowanego wapnia i poziom zjonizowanego wapnia pozostaje w normie. Przeciążenie cytrynianem netto jest oznaką nadmiernego podawania cytrynianu lub, częściej, niskiego klirensu w hemofiltrze.

niewystarczające dostarczenie cytrynianu trisodu

niewystarczające dostarczenie cytrynianu trisodu to sytuacja, w której obciążenie alkaloidami podawane pacjentowi jest niewystarczające, aby odpowiednio zabezpieczyć kwasicę związaną z ostrym uszkodzeniem nerek, co prowadzi do resztkowej kwasicy metabolicznej. Może to nastąpić, gdy przepływ krwi jest zbyt niski proporcjonalnie do przepływu dializatu.

w tej sytuacji obserwowanej kwasicy metabolicznej nie należy interpretować jako wynik kumulacji cytrynianu. Przeciwnie, odpowiednią odpowiedzią powinno być zwiększenie przepływu krwi lub zmniejszenie przepływu dializatu. Kluczowymi elementami są tutaj normalny stosunek całkowitego / zjonizowanego wapnia i szybkość substytucji wapnia.

sytuacje zagrożone akumulacją cytrynianu lub przeciążeniem sieci

niektóre sytuacje prowadzą do zwiększenia dostarczania cytrynianu lub zmniejszenia zdolności metabolicznej. W zależności od stopnia tego procesu i zdolności pacjenta do metabolizowania CCC, może to prowadzić do akumulacji cytrynianu lub przeciążenia sieci (rys. 4).

podanie pacjentowi nadmiaru cytrynianu

przypadkowy nadmiar cytrynianu może wystąpić w przypadku nieprawidłowego ustawienia obwodu (np. podanie cytrynianu po filtrze) lub podania cytrynianu po zatrzymaniu pompy krwi. Problemy te są obecnie mało prawdopodobne w przypadku urządzeń CRRT nowej generacji z wbudowanymi modułami cytrynianu zaprojektowanymi w celu zapobiegania błędom obsługi i zwiększenia bezpieczeństwa. W szczególności podawanie cytrynianu jest połączone z pompą krwi. Takie urządzenia wykorzystują określone lampy i połączenia, a także kody kolorów, minimalizując ryzyko błędów podczas konfiguracji i użytkowania obwodu.

usuwanie cytrynianu na poziomie hemofiltra może być upośledzone, powodując nadmierne dostarczanie cytrynianu do pacjenta. Taki problem może wystąpić w trybie CVVH, gdy szybkość ultrafiltracji jest zbyt niska lub w trybie CVVHD, gdy ustawiona jest niewystarczająca szybkość dializy. Powikłaniom tym należy zapobiegać poprzez przestrzeganie ścisłego protokołu. Szybka utrata klirensu na poziomie filtra jest sporadycznie obserwowana u niektórych pacjentów z wczesnym zatkaniem błon. W takich sytuacjach poród cytrynianu jest większy niż oczekiwano w modelu matematycznym napędzającym pompy i może wystąpić przeciążenie. W takim przypadku konieczna jest szybka wymiana obwodu. Należy zauważyć, że taka sytuacja jest mało prawdopodobna w trybie CVVH, ponieważ wczesne zatkanie byłoby identyfikowane przez zwiększone ciśnienie przezbłonowe.

większości tych sytuacji można zapobiec dzięki edukacji medycznej i pielęgniarskiej, a ich częstotliwość powinna zmniejszać się wraz ze wzrostem doświadczenia.

zmniejszony metabolizm cytrynianu

w niektórych sytuacjach metabolizm cytrynianu jest zmniejszony (Fig. 4B). Zdolność pacjenta do metabolizowania cytrynianu jest procesem dynamicznym w zależności od wyjściowych cech i stanu hemodynamicznego, a także funkcji mitochondriów. Dlatego takie sytuacje są trudne do przewidzenia a priori, ale niektóre grupy pacjentów należy uznać za zagrożone.

pacjenci z ostrą niewydolnością wątroby lub ostrą przewlekłą niewydolnością wątroby klasycznie opisywani byli jako pacjenci ze zmniejszoną zdolnością metabolizowania cytrynianu. Jednak najnowsza Literatura sugeruje, że większość pacjentów w takich sytuacjach może przetwarzać cytrynian i tak, a Klasyczne markery czynności wątroby były słabym czynnikiem predyktorskim ryzyka akumulacji cytrynianu . Jak przedstawiono na Fig. 4B, zdolność tych pacjentów do metabolizowania cytrynianu nie jest zerowa, ale po prostu zmniejszona. W związku z tym, protokół związany z dostarczaniem pacjentowi małej ilości cytrynianu (normalne lub nieznacznie zmniejszone dawki związane ze zwiększonym klirensem) jest prawdopodobnie tolerowany w większości przypadków.

pacjenci ze wstrząsem krążeniowym prawdopodobnie będą mieli zmniejszone dostarczanie tlenu do komórek ze zmniejszoną aktywnością cyklu Krebsa z powodu zmniejszonej aktywności mitochondrialnego łańcucha utleniania. Podobnie, niektóre powszechnie spotykane zatrucia (biguanidy (np., metformina), cyklosporyna, paracetamol, trichloroetylen lub propofol) może prowadzić do zablokowania mitochondriów i zmniejszenia zdolności metabolizmu cytrynianów . W takich sytuacjach możliwe jest przejściowe zmniejszenie zdolności metabolicznej cytrynianu.

ponieważ wszystkie te sytuacje są zwykle związane z podwyższonym poziomem mleczanów w surowicy, taki pomiar jest ważnym wskaźnikiem zdolności organizmu do metabolizowania cytrynianu. Należy jednak określić próg mleczanu, powyżej którego nie należy stosować RCA.

Postępowanie

w przypadku podejrzenia kumulacji cytrynianu lub przeciążenia, należy szybko zmniejszyć obciążenie cytrynianem netto ostatecznie podanym pacjentowi. Zgodnie z zastosowanym protokołem można to uzyskać poprzez 1) zmniejszenie szybkości przepływu krwi (zmniejsza spożycie przez sprzężenie przepływu krwi–cytrynian) lub 2) zwiększenie szybkości dializatu (CVVHD) lub szybkości filtracji (CVVH) (zwiększa usuwanie) lub 3) zmniejszenie docelowego stężenia cytrynianu w filtrze.

te dwie sytuacje w dużej mierze różnią się potencjalną dotkliwością i konsekwencjami. Akumulacja cytrynianu występuje zwykle u bardzo ciężko chorych pacjentów. O ile nie obserwuje się szybkiej poprawy po zmniejszeniu dostarczania cytrynianu, RCA należy zastąpić alternatywnym układem przeciwzakrzepowym. Należy zauważyć, że w tej sytuacji CRRT należy kontynuować, aby umożliwić Zezwolenie CCC. Z drugiej strony przeciążenie cytrynianem jest łagodnym procesem i nie powinno skłaniać do przerwania leczenia. Zwykle jest on ustalany z redukcją dostarczania cytrynianu. Normalizacja pH jest jednak procesem powolnym, a jego korekta wymaga czasu.

minimalizacja ryzyka kumulacji cytrynianu

we wszystkich ośrodkach należy stosować ścisły protokół RCA dla wszystkich pacjentów. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z podejrzeniem zmniejszonej zdolności metabolicznej cytrynianu (ostra niewydolność wątroby, wstrząs krążeniowy i zatrucia). W ośrodkach o ograniczonym doświadczeniu z tą techniką RCA prawdopodobnie należy uznać za przeciwwskazane u takich pacjentów.

oprócz ścisłego monitorowania zjonizowanego wapnia (po filtrze pod kątem skuteczności i ogólnego bezpieczeństwa), należy regularnie przeprowadzać oceny całkowitego/zjonizowanego Ca2+ i pH.

ogólnie rzecz biorąc, dobrze zaprojektowane protokoły powinny mieć na celu zminimalizowanie dostarczania cytrynianu pacjentom. Cel ten można osiągnąć poprzez połączenie kilku środków:

1. należy stosować ograniczony przepływ krwi. Rzeczywiście, ponieważ podawanie cytrynianu jest połączone z przepływem krwi, niższy przepływ krwi oznacza mniejsze zapotrzebowanie na cytrynian. Można to łatwo osiągnąć w trybach dyfuzji. Warto zauważyć, że w trybach dyfuzyjnych niskie przepływy krwi nie przekładają się na niskie oczyszczanie krwi z dwóch powodów: 1) Szybkość dializatu pozostaje czynnikiem ograniczającym i 2) membrany o wysokim strumieniu są preferowane dla RCA, umożliwiając ważny klirens nawet przy zmniejszonym przepływie krwi. Większość protokołów wykorzystujących tryby dyfuzyjne zaleca przepływ krwi między 80 A 150 ml / min. Czysto konwekcyjne techniki mogą być stosowane, ale z wyższym ryzykiem powikłań metabolicznych. Rzeczywiście, połączenie niskiego przepływu krwi (w celu ograniczenia podawania cytrynianu) i wysokiego współczynnika filtracji (w celu optymalizacji klirensu CCC) prowadziłoby do wysokiej frakcji filtracyjnej, zwiększając ryzyko zatkania błon i zmniejszając klirens CCC. Problem ten można zminimalizować, jeśli rozcieńczone roztwory cytrynianu są stosowane jako predylution.

2. Wysokie szybkości dializatu / filtracji powinny być preferowane w celu zwiększenia usuwania cytrynianu.