Postępowanie w przypadku Kalcynozy związanej z twardziną układową

środki ogólne

brak skutecznych metod opisanych w literaturze sprawia, że leczenie kalcynozy jest poważnym wyzwaniem klinicznym (Tabela 1). Biorąc pod uwagę jego związek z niedotlenieniem, kluczowe znaczenie mają ogólne środki mające na celu poprawę przepływu krwi do kończyn, takie jak unikanie urazów, palenie tytoniu, stres i narażenie na zimno. Podobnie, leczenie zjawiska Raynauda i owrzodzeń palców może odgrywać rolę w zapobieganiu i leczeniu kalcynozy. Terapie wspomagające, takie jak ból i leki przeciwzapalne, leczenie infekcji i opieka nad ranami są również kluczem. Jeśli ból jest obecny, paracetamol i niesteroidowe środki przeciwzapalne mogą pomóc; jednak narkotyki mogą być niezbędne do odpowiedniej kontroli bólu. Zastrzyki kortykosteroidów są dobrze tolerowane i paliatywne i mogą być skuteczne w zmniejszaniu wtórnego stanu zapalnego spowodowanego kalcynozą. W jednym z opublikowanych przypadków pacjenta z SSc i kalcynozą, wstrzyknięcie marginesów zmiany 20 mg / mL zawiesiny acetonidu triamcynolonu w odstępach od 4 do 8 tygodni spowodowało gojenie po 12 miesiącach . Antybiotyk należy przepisać, jeśli istnieje podejrzenie nadkażenia zmiany kalcynotycznej z cechami klinicznymi, takimi jak rozprzestrzenianie się zaczerwienienia lub gruba zielona/żółta wydzielina. Najczęstszym organizmem zidentyfikowanym w kulturach był Staphylococcus aureus ; w związku z tym zaleca się odpowiednie empiryczne leczenie doustnymi antybiotykami o dobrym zasięgu dla paciorkowców i gronkowców, takimi jak cefaleksyna, dikloksacylina lub klindamycyna. Jeśli kalcynoza staje się owrzodzeniem, hydrokoloidowe błony, takie jak dwunastnica, mogą być użyteczne. Duoderm to poliuretanowa folia pokryta mocnym klejem, która chroni skórę przed bakteriami i służy jako bariera przed dalszymi obrażeniami. Zalecamy czyszczenie obszaru nad wrzodem nadtlenkiem wodoru 3% lub mydłem antybakteryjnym, suszenie i pokrywanie maścią antybakteryjną. Dwunastnicę należy przeciąć w przybliżeniu o 1/2 do 1 cala. poza krawędź rany i nakładane na ranę po oderwaniu kleju. Na krawędziach opatrunku można użyć taśmy, aby pomóc w utrzymaniu go na miejscu. Opatrunek dwunastnicy należy wymieniać i czyścić co trzeci dzień, lub wcześniej, jeśli opatrunek jest wyciekający z dużej ilości płynu.

leczenie farmakologiczne

kilka farmakologicznych terapii mających na celu zmniejszenie kalcynozy, w monoterapii lub w skojarzeniu, odniosło sukces w pojedynczych przypadkach, ale żadna z nich nie wydaje się konsekwentnie skuteczna, a większość dowodów pochodzi ze zgłoszeń przypadków, małych serii przypadków i małych badań otwartych. Co więcej, środki te nie otrzymały zatwierdzenia regulacyjnego, ponieważ do niedawna nie było żadnych zatwierdzonych środków do badania ich w randomizowanych badaniach klinicznych, a ich wpływ kliniczny wymaga dłuższego okresu obserwacji.

blokery kanałów wapniowych

blokery kanałów wapniowych (CCB) zmieniają tworzenie i krystalizację nidu wapnia poprzez zmniejszenie wewnątrzkomórkowego napływu wapnia do dotkniętych tkanek i lokalnych makrofagów. Diltiazem jest CCB najczęściej stosowany w leczeniu kalcynozy . Kilka opisów przypadków wykazało pozytywne wyniki stosowania diltiazemu w dawce od 240 do 480 mg / dobę przez 1 do 12 lat w przypadku kalcynozy u pacjentów z SSc. W badaniu Mayo Clinic diltiazem okazał się skuteczny u 9 na 17 pacjentów w leczeniu pierwszego rzutu kalcynozy . Jednak w jednym większym badaniu retrospektywnym z udziałem 23 pacjentów z SSc i kalcynozą na zdjęciach rentgenowskich ręki, w którym 12 pacjentów było leczonych diltiazemem w dawce 180 mg/dobę, odnotowano klinicznie nieistotną regresję zmian u trzech pacjentów . Rzadziej zgłaszano stosowanie innych CCB . W badaniu przeprowadzonym przez Palmieri et al., jeden pacjent, który nie tolerował diltiazemu, otrzymywał werapamil bez skutecznej odpowiedzi . W badaniu Mayo Clinic u jednego pacjenta leczonego amlodypiną nastąpiła poprawa . Potencjalne skutki uboczne blokerów kanału wapniowego to niedociśnienie tętnicze, obrzęk kończyn dolnych i ból głowy. Pomimo tych sprzecznych dowodów, CCB zostały zaproponowane jako pierwszy wybór leczenia kalcynozy w actd przez niektórych autorów .

bisfosfoniany

bisfosfoniany mogą być przydatne w odwracaniu procesu zwapnienia poprzez hamowanie prozapalnej produkcji cytokin makrofagowych i zmniejszanie obrotu wapniem. Związek między kalcynozą i osteoporozą sugeruje również, że środki te mogą odgrywać rolę w leczeniu kalcynozy. Opublikowano sprzeczne doniesienia dotyczące wpływu bisfosfonianów na kalcynozę. Raport sześciu pacjentów z dystroficzną kalcynozą związaną z DM lub SSc leczonych etidronianem przez średnio 10 miesięcy wykazał niewielki sukces, a ponadto wykazał, że wszyscy trzej pacjenci z SSc mieli kliniczną i radiologiczną progresję zmian kalcynozy. . Jednak inny pacjent SSc z rozległą kalcynozą obserwowaną w badaniu klinicznym i radiologicznym był leczony etidronianem przez 1 rok i wykazywał poprawę funkcjonalną i częściową regresję zmian . W nowszym opisie przypadku opisano kliniczne i radiologiczne ustąpienie kalcynozy u jednego pacjenta z ograniczoną skórą SSc (lcssc) po 6 miesiącach leczenia ryzedronianem w osteoporozie wywołanej glikokortykosteroidami . Donoszono, że infuzja dożylna pamidronianu jest skuteczna w leczeniu kalcynozy w kilku opisach przypadków / seriach, głównie u pacjentów z DM . Żołądkowo-jelitowe (GI) działania niepożądane, takie jak refluks kwasu, zapalenie przełyku i owrzodzenie przełyku są głównym problemem dla pacjentów i można zapobiec przez przyjmowanie leku na pusty żołądek pierwszą rzeczą rano z co najmniej 8 uncji wody i unikanie jedzenia przez pół godziny. Biorąc pod uwagę Brak dowodów, skuteczność bisfosfonianów w leczeniu kalcynozy pozostaje niejasna.

warfaryna

antagonizując witaminę K, warfaryna hamuje wytwarzanie kwasu gamma-karboksyglutaminowego, który ma właściwości wiążące wapń i fosfolipidy i stwierdzono jego nasilenie u pacjentów z kalcynozą . Chociaż kilka badań sugeruje, że warfaryna może być skuteczna w przypadku małych zwapnionych złogów, dowody potwierdzające stosowanie warfaryny w kalcynozie są sprzeczne, a jej stosowanie nie jest powszechnie akceptowane. W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 7 pacjentów z SSc lub DM, u których stwierdzono znaczne i wielokrotne zwapnienia podskórne, trzech pacjentów otrzymywało warfarynę w dawce 1 mg / dobę przez 18 miesięcy, a czterech pacjentów otrzymywało placebo. U dwóch pacjentów w ramieniu leczenia wykazano zmniejszenie wychwytu pozakostnego w scyntygrafii kości całego ciała po wstrzyknięciu difosfonianu technetu 99m w porównaniu z żadnym w ramieniu placebo. . Seria przypadków trzech pacjentów z SSc wykazała, że u dwóch pacjentów doszło do całkowitego ustąpienia rozsianej kalcynozy ocenianej w badaniu fizykalnym po 1 roku leczenia małą dawką warfaryny. Pacjent nie reagujący na leczenie miał większą i dłuższą kalcynozę . Jednak w innym badaniu z udziałem sześciu pacjentów z rozległą i długotrwałą kalcynozą (jeden z SSc) leczonych małą dawką warfaryny przez średnio 14,6 miesiąca, u pięciu pacjentów wystąpiło kliniczne i radiologiczne pogorszenie kalcynozy . W badaniu Mayo Clinic, obejmującym 19 pacjentów z kalcynozą i ACTD, czterech otrzymywało warfarynę w innych schorzeniach niż kalcynoza, bez różnic w odpowiedzi w porównaniu z grupą, która nie otrzymywała warfaryny . Istnieje niskie ryzyko krwotoków z warfaryną i rzadko może powodować martwicę skóry.

Minocyklina

ten antybiotyk tetracyklinowy ma właściwości przeciwzapalne i wiążące wapń. Robertson et al. opublikował badanie dziewięciu pacjentów z lcSSc i kalcynozy leczonych 50 lub 100 mg/dobę minocykliny przez średnio 3,5 roku. U ośmiu pacjentów, którzy byli w stanie tolerować leczenie, wystąpiło zmniejszenie owrzodzeń i stanów zapalnych związanych z kalcynozą, z niewielkim zmniejszeniem wielkości złogów ocenianym klinicznie i radiologicznie. Nieoczekiwanym efektem było przyciemnienie kalcynozy z koloru biało-żółtego na niebiesko-czarny. U dwóch pacjentów, którzy tymczasowo przerwali leczenie, nawrót kalcynozy, dlatego autorzy zalecali cykliczne długotrwałe stosowanie minocykliny (leczenie przez 4-8 tygodni, a następnie odstawienie na 3-4 miesiące). Potencjalne skutki uboczne minocykliny to pigmentacja skóry, zawroty głowy i wysypka.

kolchicyna

podobnie jak w przypadku minocykliny, kolchicyna wydaje się być bardziej skuteczna w zmniejszaniu stanu zapalnego związanego z kalcynozą niż wielkość złogów wapnia . Kolchicyna ma działanie przeciwzapalne, zakłócając chemotaksję leukocytów i fagocytozę poprzez hamowanie polimeryzacji mikrotubul. Opublikowano tylko kilka doniesień o stosowaniu kolchicyny u pacjentów z SSc . Jeden pacjent z SSc i kalcynozą przedpatelną otrzymywał doustnie kolchicynę w dawce 1 mg / dobę i po 2 miesiącach obserwacji ulegał regresji związanego z tym miejscowego stanu zapalnego i gojenia się związanych z tym owrzodzeń skóry . Inny pacjent z liniową twardziną i owrzodzeniem skórnej kalcynozy był leczony kolchicyną w dawce 1 mg / dobę, z gojeniem się owrzodzeń po 4 miesiącach . W badaniu Mayo Clinic u trzech na ośmiu pacjentów wystąpiła pozytywna odpowiedź na kolchicynę, z której jeden zgłosił całkowite ustąpienie złogów wapnia. Autorzy zaproponowali kolchicynę jako drugi wybór w leczeniu kalcynozy po CCB . Kolchicyna może powodować biegunkę, ból brzucha, a rzadziej uszkodzenie nerwów lub mięśni.

Ceftriakson

cefalosporyna trzeciej generacji jest zdolna do wiązania jonów wapnia i tworzenia nierozpuszczalnych kompleksów wapniowych . Istnieje jeden raport o pacjencie z morpheą i mnogimi złogami kalcynozy, u którego stwierdzono znaczną regresję zmian kalcynozy i brak nowych zmian po podaniu dożylnym ceftriaksonu (2 g/dobę) przez 20 dni .

probenecyd

probenecyd jest lekiem moczowo-płciowym zatwierdzonym do leczenia w celu zapobiegania atakom dny moczanowej. Zwiększa klirens fosforanów nerkowych, a tym samym zmniejsza stężenie fosforanów w surowicy, zmniejszając proces zwapnienia. Chociaż nie przeprowadzono badań w SSc, u jednego pacjenta z młodzieńczą DM i rozległą kalcynozą, który był leczony probenecydem w dawce do 500 mg trzy razy na dobę, po 7 miesiącach wykazano poprawę kliniczną i radiologiczną . Potencjalnie może powodować wysypkę, biegunkę i kamicę nerkową.

wodorotlenek glinu

wodorotlenek glinu zmniejsza również stężenie fosforanów w surowicy, zmniejszając wchłanianie jelitowe. Wodorotlenek glinu był z powodzeniem stosowany w leczeniu kalcynozy u SLE i kilku pacjentów z DM, z zmiękczeniem i zmniejszeniem wielkości złogów kalcynozy . Jeden przypadek leczenia wodorotlenkiem glinu 30 mL cztery razy dziennie w kalcynozie został opublikowany u pacjenta SSc, wykazując dobrą odpowiedź . Najczęstsze działania niepożądane wodorotlenku glinu to objawy przewodu pokarmowego, takie jak nudności, zaparcia, przebarwienia kału i ból brzucha. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z niewydolnością nerek, ponieważ glin może gromadzić się, powodując znaczne zmniejszenie ilości fosforanów i wtórną osteomalację lub osteoporozę.

immunoglobuliny dożylne

zastosowanie immunoglobulin dożylnych (IVIG) w leczeniu kalcynozy jest ograniczone i wykazuje mieszane wyniki. Schanz et al. opublikował tylko jeden opis przypadku w kalcynozie związanej z SSc leczonej IVIG. Poinformowano, że pacjent z lcSSc i wyłączeniem kalcynozy lewego palca wskazującego był wolny od objawów po 5 miesiącach IVIG . Autorzy wysuwają hipotezę, że efekt ten był oparty na jego właściwościach przeciwzapalnych, prawdopodobnie związanych z tłumieniem aktywowanych makrofagów. Istnieją sprzeczne dane dotyczące kalcynozy związanej z DM z wynikami dodatnimi i ujemnymi. Potencjalne działania niepożądane to reakcje alergiczne i infuzje, bóle głowy, aseptyczne zapalenie opon mózgowych i zakrzepica.

środki biologiczne

biorąc pod uwagę potencjalną rolę zapalenia i TNF-α w kalcynozie, środki anty-TNF mogą być przydatne w leczeniu zmian kalcynotycznych. Jeden przypadek pacjenta z SSc-myositis nakładającym się na siebie i oporną na leczenie kalcynozą, leczonego infliksymabem w dawce 3 mg/kg mc. podawanym we wlewie po 0, 2 i 6 tygodniach, a następnie co 8 tygodni, wykazał zmniejszenie wielkości zwapnień i brak nowych złogów po 41 miesiącach w seryjnym obrazowaniu tomograficznym miednicy. Rytuksymab, chimeryczne przeciwciało anty-CD20, może być inną obiecującą terapią w leczeniu kalcynozy u pacjentów z SSc. Jeden pacjent z lcSSc z rozległymi zmianami kalcynotycznymi doświadczył zmniejszenia ich wielkości na badaniu fizykalnym, a jej ból znacznie się poprawił po 1 roku leczenia dwoma cyklami rytuksymabu (cztery cotygodniowe wlewy po 375 mg/m2 pc .każdy) w odstępie 18 miesięcy. Inny niedawny przypadek kobiety z lcSSc stosującej ten sam schemat rytuksymabu w leczeniu śródmiąższowej choroby płuc i zapalenia stawów wykazał całkowite ustąpienie kalcynozy w rękach po 7 miesiącach pierwszej infuzji . Seria przypadków 10 pacjentów z SSc leczonych jednym lub kilkoma cyklami rytuksymabu (cztery tygodniowe wlewy 375 mg/m2 pc.) w przypadku choroby płuc, skóry lub stawów zgłosiła, że u trzech na sześciu pacjentów, u których w momencie rozpoczęcia leczenia wystąpiła kalcynoza, poprawa kliniczna nastąpiła już po 6 miesiącach od pierwszego cyklu, który utrzymywał się do końca okresu obserwacji (37 ± 21 miesięcy, zakres 18-72 miesięcy). Natomiast Hurabielle et al. zgłoszono przypadek pacjentki SSc z rentgenowskim dowodem kalcynozy na prawym nadgarstku, która otrzymała dwa wlewy rytuksymabu (1 g każdy) w odstępie 2 tygodni, a następnie co 6 miesięcy, w przypadku śródmiąższowej choroby płuc i zapalenia stawów. Następnie rozwinęła rozległą kalcynozę na nadgarstku i lewym łokciu .

nowe terapie

potencjalne przyszłe terapie medyczne kalcynozy w SSc i innych ACTD obejmują silniejsze terapie rozszerzające naczynia krwionośne, takie jak inhibitory fosfodiesterazy 5 i prostacykliny. Wstępne obserwacje w ocenie nadciśnienia płucnego i rozpoznawaniu wyników w rejestrze twardziny (PHAROS) wykazały, że dwóch pacjentów z SSc-tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) i kalcynozą leczonych podskórnym treprostynilem w PAH jednocześnie doświadczyło około 50% radiograficznej poprawy zmian w kalcynozie po 6 miesiącach leczenia (Shapiro i wsp., niepublikowane dane). Inne leki przeciwzapalne i immunomodulujące, takie jak inhibitory kalcyneuryny, inne leki przeciw TNF, anakinra (inhibitor receptora IL-1) lub tocilizumab (przeciwciało monoklonalne wobec IL-6) mogą potencjalnie mieć wpływ na kalcynozę. Zabiegi te będą wymagały oceny w badaniach prospektywnych i randomizowanych badaniach kontrolowanych.

procedury interwencyjne

waporyzacja laserowa dwutlenku węgla

procedura waporyzacji laserowej dwutlenku węgla (CO) jest bezkrwawą techniką, która umożliwia doskonałą wizualizację i waporyzację złogów wapnia. Bottomley et al. u sześciu pacjentów z SSc stwierdzono łącznie 21 obszarów objawowego zwapnienia palców i stwierdzono całkowite ustąpienie bólu i funkcji u 12, częściową poprawę u 5, niewielką poprawę u 2 i nawrót kalcynozy U 2 po medianie okresu obserwacji wynoszącej 20 miesięcy . W nowszym opisie przypadku sześć dotkniętych cyfr u pacjenta z lcSSc otrzymało pojedynczy zabieg waporyzacji laserowej CO w ciągu 5 lat, z całkowitym gojeniem i ustąpieniem objawów po 6 tygodniach .

pozaustrojowa fala uderzeniowa litotrypsja

pozaustrojowa fala uderzeniowa litotrypsja (ESWL) jest małoinwazyjną, bezpieczną i dobrze tolerowaną techniką, która może zapewnić skuteczną remisję objawów i gojenie owrzodzeń związanych z kalcynozą. Sparsa i in. opisał przypadek pacjenta z lcssc z kalcynozą i rozległymi wtórnymi owrzodzeniami, który został skutecznie leczony przez ESWL . Jedno prospektywne badanie z udziałem dziewięciu pacjentów (trzech z SSc) z postępującą kalcynozą wykazało, że po trzech sesjach ESWL w odstępach 3-tygodniowych nastąpiło zmniejszenie mediany powierzchni kalcynozy z 3,1 do 1,9 cm2. Ponadto, wizualna skala bólu w skali analogowej (Zakres 0-10) zmniejszyła się z 7 do 2 po 6 miesiącach .

wycięcie chirurgiczne

wycięcie chirurgiczne jest leczeniem z wyboru w przypadku większych i głębszych złogów wapnia, zwłaszcza gdy znajdują się nad ścięgnami, naczyniami krwionośnymi i nerwami, których integralność i funkcja muszą być zachowane. W doświadczeniu Kliniki Mayo wszyscy 11 pacjentów, którzy przeszli tylko wycięcie chirurgiczne, odpowiedzieli na leczenie (ośmiu z całkowitą odpowiedzią), a także 16 z 17 pacjentów, którzy otrzymali leczenie medyczne i chirurgiczne (14 z całkowitą odpowiedzią). W przeciwieństwie do tego, tylko u 7 z 19 pacjentów leczonych samą terapią medyczną wystąpiła odpowiedź na leczenie (jeden z całkowitą odpowiedzią) . Potencjalne ryzyko chirurgicznego wycięcia są powolne gojenie się ran, co może prowadzić do martwicy skóry, infekcji i zmniejszonego zakresu ruchu . Nacięcie skóry z drenażem jest najprostszą procedurą, ale jeśli nie jest to wystarczające, częściowe usunięcie można uzyskać przez łyżeczkowanie, zgodnie z propozycją Saddic et al. Zgłaszali doskonałe wyniki kliniczne, w tym zmniejszenie bólu i krótki czas gojenia, u jednego pacjenta z lcSSc, który przeszedł łyżeczkowanie kalcynozy na czubku lewego trzeciego palca . Dodatkowym podejściem jest procedura usuwania zadziorów z wykorzystaniem mikro-zadziorów o dużej prędkości w celu złagodzenia kalcynozy. Retrospektywne badanie dziewięciu pacjentów SSc z kalcynozą wpływającą na cyfry wykazało wysoki stopień zadowolenia pacjenta i niższe wyniki niepełnosprawności (mierzone przez niepełnosprawność kwestionariusza ramienia, ramienia i ręki oraz kwestionariusza ręki Michigan) za pomocą tej metody. Jednak żaden z pacjentów nie zgłosił całkowitego ustąpienia kalcynozy, a siedmiu pacjentów miało nawrót . Skierowanie do chirurga doświadczonego w leczeniu pacjentów z SSc powinno być umieszczone w przypadku dużej, zlokalizowanej i objawowej kalcynozy.