wprowadzenie
ludzie używają środków nasenno-uspokajających od wielu wieków. Barbiturany pojawiły się w latach 30., a pierwsza benzodiazepina (chlordiazepoxide) została wprowadzona na rynek we wczesnych latach 60.XX wieku. benzodiazepiny są jednymi z najczęściej przepisywanych leków psychotropowych na całym świecie, a częstość długotrwałego stosowania w populacji ogólnej wynosi ∼2% do 7%. Problem stosowania benzodiazepin jest związane ze stosowaniem dużych dawek i związane ze stosowaniem leków były nadużywanie, uzależnienie i następstwa odstawienia.1,2 klonazepam jak zaobserwowano w przypadku innych benzodiazepin ma właściwości nasenne, uspokajające, przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe, zwiotczające mięśnie i amnezyjne. Jest szybko i całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym i intensywnie metabolizowany w wątrobie, głównie przez izoenzymy 3A4 cytochromu P450 (CYP) do jego głównego metabolitu 7-aminoklonazepamu, który ma słabą aktywność przeciwdrgawkową i jest wydalany głównie z moczem.3 wiadomo, że CYP3A4 bierze udział w metabolizmie wielu różnych ksenobiotyków i ma duży potencjał interakcji lekowych. Enzym ten wykazuje również polimorfizm genetyczny.Parametry farmakokinetyczne klonazepamu przedstawiono w tabeli 11.5-7 potencjalne problemy związane z niewłaściwym stosowaniem lub nadużywaniem klonazepamu obejmują uzależnienie fizyczne i psychiczne, myśli lub działania samobójcze, pogorszenie depresji, zaburzenia snu i agresję.8 przedawkowanie benzodiazepin w postaci doustnej charakteryzuje depresję ośrodkowego układu nerwowego i rzadko depresję krążeniowo-oddechową. U 4-letniego chłopca stwierdzono śpiączkę cykliczną, po której nastąpiło spożycie klonazepamu, a stężenie w osoczu krwi wynosiło 69 ng/mL krótko po przyjęciu. Stężenie u pacjenta o masie ciała 17 kg odpowiada 14 do 32 mg u osoby dorosłej. Oznacza to, że ostre przedawkowanie klonazepamu w dawce od 14 do 32 mg doustnie spowodowało stężenie w osoczu 69 ng/mL.W przypadku stężenia klonazepamu w osoczu >100 ng / mL, co dodatkowo odzwierciedla się w dawkach terapeutycznych, mogą wystąpić objawy toksyczne, takie jak senność i ataksja.Tabela stężeń toksykologicznych leków opracowana przez Regenthal i wsp. 11 wskazuje, że 1000 ng / mL klonazepamu jest stężeniem śmiertelnym w stanie śpiączki. Opis przypadku śmiertelnej interakcji leku spowodowanej spożyciem oksykodonu i klonazepamu został zgłoszony przez Burrowsa i wsp.Analiza ilościowa osocza kości udowej wykazała stężenie klonazepamu wynoszące 1410 ng / mL. Zgłoszone stężenie odzwierciedlało stężenie obecne w chwili śmierci i nie było fałszywie podwyższone z powodu redystrybucji pośmiertnej, ponieważ do analizy użyto próbki kości udowej.Niektóre opublikowane badania donoszą o stosowaniu klonazepamu w odstawieniu benzodiazepin; jednak ostatnie obserwacje sugerują istnienie nadużywania klonazepamu.Opis przypadku uzależnienia megadozy od klonazepamu został zgłoszony przez Mowla i wsp.14 24-letnia kobieta stosowała ∼180 mg/dobę klonazepamu w 3 dawkach podzielonych bez żadnych problemów medycznych. Pacjent był w stanie tolerować tak wysoką dawkę klonazepamu bez wyraźnego upośledzenia funkcji psychomotorycznych, mowy, orientacji i świadomości. Doświadczyła niekontrolowanego napięcia i bezsenności po zmniejszeniu dawki klonazepamu. Nie stwierdzono jednak stężenia klonazepamu w surowicy.Ponieważ tolerancja na klonazepam rozwija się u wielu pacjentów, trudno było zidentyfikować wyraźną korelację między stężeniem klonazepamu w surowicy a jego skutecznością lub toksycznością. U pacjentów z padaczką leczonych klonazepamem w dawkach terapeutycznych zgłaszano stężenia w surowicy rzędu 20 do 70 ng / mL, a stężenia leku powyżej zalecanego zakresu referencyjnego, co powoduje natychmiastowe przekazanie informacji przez laboratorium lekarzowi przepisującemu lek (tj. poziom alarmowy w laboratorium) wynosi 80 ng / mL.15,16 terapeutyczny zakres odniesienia / zalecane stężenie klonazepamu stosowanego jako leki przeciwlękowe / nasenne wynosi od 4 do 80 ng / mL („poziom alarmu laboratoryjnego” wynosi 100 ng/mL).Alprazolam jest triazolobenzodiazepiną stosowaną w leczeniu lęku, depresji i ataków paniki. Jest przedmiotem nadużyć, a sprawcy częściej są mężczyznami i często nastolatkami.Lek jest benzodiazepiną o pośrednim i krótko działającym okresie półtrwania między 9 a 16 godziną. jest metabolizowany przez CYP3A4/5, dając alfa-hydroksy-i 4 – hydroksy-alprazolam jako główne początkowe metabolity. Oba mają mniejsze powinowactwo do wewnętrznego receptora benzodiazepinowego niż alprazolam i występują w ludzkim osoczu przy <10% stężeń leku macierzystego. Działania niepożądane (senność, sedacja itp.) są zgodne z podstawowym działaniem agonisty benzodiazepin i zwiększają częstość występowania przy wyższych stężeniach w osoczu w stanie stacjonarnym. Podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin, tolerancja rozwija się do centralnego działania depresyjnego alprazolamu, a efekty uboczne zmniejszają się również z czasem przy ciągłym podawaniu. Ze względu na stosunkowo krótki okres półtrwania, po nagłym przerwaniu leczenia alprazolamem może wystąpić jeden lub więcej zespołów przerwania leczenia (nawrót, odbicie lub odstawienie). Działanie depresyjne na OUN stało się znacznie bardziej rozpowszechnione po zwiększeniu stężenia >60 do 70 ng / mL. Po podaniu dowolnej dawki dobowej rzeczywiste stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym różni się znacznie u pacjentów. Różnice te wynikają z różnic w klirensie metabolicznym i być może również z niepełnego przestrzegania zaleconego schematu dawkowania.18,19 na przykład, stężenie w osoczu pacjentów przyjmujących dawkę dobową 6 mg wynosiło od 40 do 107 ng/mL,20 i stwierdzono również szeroki rozkład stężeń alprazolamu w osoczu w stanie stacjonarnym u 94 pacjentów otrzymujących dawkę dobową 5 mg/mL (zakres = 0-181 ng/mL).W badaniu Greenblatt i wsp., 21 średnia dawka dobowa wynosiła 5,7 ± 2,3 mg/dobę (33% pacjentów otrzymywało dawki dobowe w zakresie od 7 do 10 mg/dobę), a średnie stężenie alprazolamu w osoczu wynosiło 60 ± 40 ng/mL, z zakresem od 0 do 214 ng/mL.Obecnie terapeutyczny zakres odniesienia / zalecane stężenie leku alprazolamu wynosi od 5 do 50 ng/mL („poziom alertu laboratoryjnego” wynosi 100 ng/mL). U przewlekłych pacjentów skuteczne stężenia w osoczu mogą być znacznie wyższe niż u osób, które nie stosowały leku.16 do tej pory nie ma specyficznego lub uznanego na całym świecie leczenia uzależnienia od benzodiazepin. Chociaż rodzaje interwencji różnią się, wspólnym celem leczenia jest całkowita abstynencja od leków. Jednak większość pacjentów cierpiących na uzależnienie od wysokich dawek nie osiąga długotrwałej abstynencji i w takich przypadkach niektórzy lekarze stosują leczenie „substytucyjne” benzodiazepin od dziesięcioleci.22,23 Therapeutic drug monitoring (TDM) jest specyficzną metodą farmakologii klinicznej do monitorowania terapii za pomocą pomiaru stężenia leku w surowicy, a następnie interpretacji i dobrej współpracy z klinicystą. Jest to potężne narzędzie, które pozwala dostosować leczenie do specyficznych potrzeb poszczególnych pacjentów. TDM może pomóc w spersonalizowanej medycynie w monitorowaniu przestrzegania, dostosowywaniu dawki, minimalizacji skutków ubocznych, zmniejszeniu śmiertelności i zachorowalności oraz obniżeniu kosztów opieki zdrowotnej również w leczeniu zaburzeń psychicznych. Fenotypowanie i genotypowanie może zwiększyć Terapeutyczne monitorowanie leków na wyższym poziomie.24-26 w opisie przypadku chcielibyśmy wykazać zastosowanie TDM w okresie odstawienia u pacjenta z ciężkim uzależnieniem od benzodiazepin.
tabela 1
farmakokinetyka klonazepamu
