gdy kwestionowany przez intruza, układ odpornościowy generuje oszałamiającą tablicę różnych podzbiorów limfocytów T. Komórki w funkcjonalnie różnych podgrupach w jakiś sposób dzielą swoistość dla identycznego antygenu. Mechanizm generowania tej różnorodności klonalnej jest teraz wyjaśniony przez Johna Changa, Vikrama Palanivela, Stevena Reinera (University of Pennsylvania, Philadelphia, PA) i współpracowników.
markery polaryzacji i przeznaczenia (czerwony i zielony)segregują się podczas pierwszego podziału stymulowanych komórek T.
REINER/AAAS
podgrupy, jak mówią badacze, wynikają z pierwszego, asymetrycznego podziału, który naiwna komórka T tworzy po stymulacji antygenem. Źródłem asymetrii jest Synapsa immunologiczna-połączenie naiwnej komórki T z komórką prezentującą antygen (APC), która ją stymuluje. Gdy komórka T się dzieli, komórka t synapsy-proksymalna staje się komórką efektorową odpowiedzialną za natychmiastową walkę, podczas gdy komórka t synapsy-dystalna staje się komórką t pamięci.
model stoi w sprzeczności z dwiema głównymi teoriami, które zostały użyte do wyjaśnienia generowania efektorowych i pamięciowych komórek T. Niektórzy badacze uważają, że wcześni odwiedzający APC stają się efektorami, podczas gdy późni odwiedzający identyczne APC stają się komórkami pamięci. Inni immunolodzy uważają, że komórki efektorowe rozwijają się najpierw, a następnie czasami stają się komórkami pamięci w późniejszym życiu.
te modele, mówi Reiner, „są nieekonomiczne, nieparsimonious. Byliśmy bardzo niezadowoleni z modeli.”
były też wskazówki, że dzieje się coś innego. Wiadomo, że różnicowanie komórek T wymaga stymulacji, przerwy, a następnie większej stymulacji-procesu określanego jako ” gruntowanie.”Być może, pomyślał Reiner, pauza powstała, ponieważ stymulowane komórki same nie stały się zróżnicowanymi podtypami komórek T, ale musiały najpierw się podzielić. Zdobył dowody na tę teorię podziału, ale nie wiedział dokładnie, dlaczego podział jest potrzebny.
inną wskazówką było to, że stymulacja komórek T nigdy nie wytworzyła czystej populacji tylko jednego podzbioru komórek T, bez względu na to, jaki koktajl cytokin został użyty do nakłonienia komórek w jednym kierunku. „My jako pole zmieciliśmy to pod dywan, tak jak zmieciliśmy opóźnienie pod dywan”, mówi Reiner. „Jeśli stymulujesz limfocyty T, wydaje się, że mają złożony los.”
przełom nastąpił, gdy badacze przyjrzeli się bliżej—dosłownie. „Pole obrazowania naprawdę dało nam objawienie tego, jak może być deterministyczne”, mówi Reiner. Kiedy naukowcy obserwowali limfocyty T krążące wokół węzłów chłonnych, zauważyli, że komórki T początkowo odbijały się od APCs i od niego odchodziły. Ale po 8-10 godzinach, właśnie wtedy, gdy limfocyt T zobowiązuje się do podziału komórek, położył się i nawiązał długotrwały kontakt z APC. Istnieją sprzeczne twierdzenia na temat tego, czy kontakt trwał do momentu podziału komórki T, ale to rozróżnienie „prawdopodobnie nie ma większego znaczenia”, mówi Reiner. „Dopóki polaryzacja jest ustawiona, może utrzymywać się przez podział.”
” najtrudniej było to udowodnić ” – mówi Reiner. „To działało mizernie in vitro.”Po zmarnowanym roku Reiner i współpracownicy wypróbowali zamiast tego system in vivo. Oznaczali komórki T i wstrzykiwali je immunizowanym myszom. Po przerwie, aby umożliwić aktywację, komórki T, które nie zostały jeszcze podzielone, można było zauważyć na podstawie ich pełnego (a nie zmniejszonego o połowę) poziomu fluorescencji.
komórki te miały cały szereg determinantów polaryzacji i efektorowych komórek po jednej stronie komórki, obok synapsy immunologicznej i innych determinantów polaryzacji i komórek pamięci po drugiej stronie. Lokalizacje te utrzymywano poprzez pierwszą mitozę przeniesionych limfocytów T. Sortowanie komórek na podstawie tych markerów wykazało, że dwa powstałe typy komórek miały odpowiednio funkcję efektora i pamięci.
poprzez wiązanie w synapsie, wyjaśnia Reiner, komórka mobilna może wykorzystać szlaki asymetrii, które są powszechnie używane przez komórki stacjonarne. Dla naukowców badających mobilne komórki odpornościowe „nasz paradygmat sygnalizacji był bardzo prokariotyczny-komórka reaguje równomiernie na sygnał z zewnątrz”, mówi Reiner. „Ale limfocyty powinny wiedzieć, jak urozmaicić podział.”
pojedyncza stymulowana antygenem komórka T może stworzyć dwie córki o dwóch losach, o ile nie różnicuje się przed podziałem komórki. I to może nie być koniec historii. Niektóre komórki T powtarzają wizyty w APCs. Każda wizyta może repolaryzować komórkę i prowadzić do podziału, który jeszcze bardziej podwaja różnorodność funkcjonalną linii.
Reiner przyznaje, że pewna różnorodność może polegać raczej na dojrzewaniu niż asymetrii. Ale logika ścieżki asymetrii jest z pewnością atrakcyjna. „Wiele osób zostało przez to całkiem zdumionych”, mówi. Zajmuje się badaniem, jak długo asymetria utrzymuje się po pierwszej dywizji, ale cieszy się również z początkowego odkrycia. „Nie wyobrażam sobie tego” „Było fajnie.”