wprowadzenie
żywność jest ważnym czynnikiem środowiskowym, który może również wpływać na ludzki genom (1). Najczęstszymi produktami, które znajdują się, często nierozłączne, w zachodniej diecie, są mleko i cukier. Mleko i produkty mleczne są zalecane przez większość społeczności żywieniowych jako ważne źródło białka i ich wpływ na metabolizm wapnia i mineralizację kości (2).
mleko ma niezwykłe właściwości i zdecydowanie najważniejsze jest to, że mleko jest jedynym składnikiem odżywczym, który ma zdolność podtrzymywania wzrostu poporodowego u wszystkich ssaków (3). Ostatnio zidentyfikowano, że mleko aktywuje mTORC1 w komórkach biorcy, a zatem indukuje kontrolowany wzrost specyficzny dla gatunku (15). W konsekwencji mleko nie jest już uważane za” tylko pożywienie”, ale za ważny czynnik ewolucji ssaków (3, 4).
historycznie spożycie mleka i sygnalizacja były ograniczone do okresu karmienia różnych ssaków. Neolityczny Homo sapiens jako pierwszy wprowadził mleko do swojego łańcucha pokarmowego pomiędzy 8000-10 000 lat temu (5, 6). W dzisiejszych czasach mleko i produkty mleczne są ważnymi elementami diety społeczeństwa zachodniego, spożywanymi przez dzieci i dorosłych długo po odstawieniu od piersi (2). Nowe pojawiające się dane podkreślają negatywny wpływ zachodniego stylu życia (stres, sedentariness i niezrównoważona dieta) na zdrowie i jego głęboki wpływ na stany chorobowe, w porównaniu z różnymi populacjami żyjącymi naturalnie (7-9).
głównymi cechami zachodniej diety są wysokie obciążenie glikemiczne, zwiększone spożycie białek zwierzęcych i mleka oraz jego pochodnych, z których wszystkie są znane z nadmiernej stymulacji ssaków celem kompleksu rapamycyny 1 (mTORC1) (10). Stan zwiększonej aktywacji (mTORC1) był związany z otyłością, T2DM, zespołem metabolicznym, rakiem, chorobami neurodegeneracyjnymi i wczesnym starzeniem się (11-17).
mleko zawiera duże ilości hormonów stymulujących wzrost, takich jak IGF-1, których stężenia okazały się wysokie nawet po przetworzeniu mleka (pasteryzacja, homogenizacja i trawienie) (18).
sekwencje aminokwasowe są takie same dla ludzkiego i bydlęcego IGF-1, dlatego bydlęcy IGF-1 może wiązać się z ludzkim receptorem IGF (19). Ponadto trawienie IGF-1 w jelitach jest chronione przez białka mleka, dlatego IGF pozostaje aktywny w surowicy po spożyciu mleka (2).
mleko jest często spożywane w połączeniu z produktami na bazie białka serwatki, a ta kombinacja podnosi poziom insuliny poposiłkowej i podstawowe poziomy IGF-1 w osoczu (20).
co ciekawe, poziomy IGF-1 w surowicy konsumenta nie są zwiększane przez samą zawartość mleka krowiego IGF-1, ale przez wątrobową stymulację produkcji IGF-1 poprzez transfer aminokwasów indukowany przez mleko (4).
pomimo niskiego indeksu glikemicznego, zarówno sfermentowane, jak i niefermentowane produkty mleczne wywołują trzy do sześciu razy większą odpowiedź insulinemiczną (21).
mleko, insulina i insulinowy czynnik wzrostu 1 (IGF 1)
mleko wywiera swoje mechanizmy sygnalizacyjne, indukując długotrwały wzrost stężenia IGF-1 w surowicy i przyspieszając regulację wydzielania insuliny po posiłku (22, 23). Co ciekawe, wykazano, że mleko i jego pochodne zwiększają poziom IGF-1 bardziej niż inne źródła białka dietetycznego (9-16). IGF-1 ma głównie funkcje metaboliczne i proliferacyjne, działając jak hormon o wyraźnych efektach metabolicznych i specyficznych receptorach IGF-1, które są obecne w prawie każdej komórce ludzkiego ciała. IGF-1 jest mediatorem aktywności stymulującej wzrost GH (2).
surowica IGF-1 jest wytwarzana głównie przez wątrobę, przy czym ponad 90% cząsteczek wiąże się z białkiem wiążącym IGF-3 (IGFBP-3) (18). Synteza IGF-1 jest przedmiotem hormonów, odżywiania, wieku, płci i zmienności genetycznej. IGF-1 jest silnym czynnikiem mitogennym, promującym wzrost i proliferację komórek oraz hamującym apoptozę (24). Wzrost i proliferacja komórek jest indukowana przez aktywację receptora IGF-1 (IGF1R) i późniejszą regulację kaskady sygnałowej kinazy fosfoinozytol-3 (PI3K)–kinazy białkowej B (AKT) (24).
aminokwasy insulinotropowe, zamieszkujące głównie frakcję serwatki rozpuszczalnych białek mleka, są głównymi czynnikami odpowiedzialnymi za stymulację wydzielania insuliny, wywierając tym samym najsilniejsze działanie tropowe insuliny, a nie zawartość węglowodanów w mleku (3).
glutamina i niezbędne aminokwasy rozgałęzione (BCAA), takie jak Leonina, izoleucyna i walina, wspomagają syntezę i wydzielanie insuliny za pośrednictwem mtorc1 w komórkach trzustki (3).
tak więc mleko i nabiał, które są wzbogacone w niezbędne BCAA, wnoszą poziomy mTORC1 (25, 26). aktywacja mTORC1 jest również promowana przez leucynę, aminokwas insulinotropowy występujący w białkach mleka (4).
co ciekawe, największa ilość leucyny nie występuje w źródłach białka zwierzęcego (8%), ale w białkach serwatkowych (14%) (27).
rozwój insulinooporności i cukrzycy typu 2 można dokładnie przewidzieć na podstawie utrzymywania się podwyższonego poziomu BCAA (28-32).
głównym czynnikiem wątrobowej syntezy IGF-1 jest tryptofan, który znajduje się głównie w α-laktoalbuminie, obfitym białku serwatkowym (33, 34).
innym ważnym czynnikiem krytycznie zaangażowanym w aktywację mTORC1 jest glutamina, ponieważ promuje wychwyt leucyny komórkowej (35), będąc jednocześnie kluczowym prekursorem szlaku glutaminolizy (36-38). Palmitynian kwasu tłuszczowego, który zawiera około 32% trójglicerydów mleka (39, 40), jest również w stanie aktywować mTORC (41) i wzmacniać jego translokację lizosomalną (41), w tym samym miejscu, w którym BCAA aktywują mtorc1 (42, 43).
w konsekwencji, typowa Zachodnia dieta, składająca się głównie z kombinacji białek mleka i produktów o wysokim indeksie glikemicznym, ma ważny stymulujący wpływ na poziom insuliny w surowicy i IGF-1, promując mitogenezę i antyapoptozę (3). Ponadto mleko przekazuje konsumentowi „oprogramowanie” sygnałowe epigenetyczne w postaci mikroRNA, które są transportowane do komórek docelowych za pośrednictwem zewnątrzkomórkowych nanocząstek wydzielniczych zwanych exosomami (44).
trądzik i cywilizacja zachodnia
trądzik stał się prawie powszechną chorobą w społeczeństwach zachodnich, z częstością występowania 79-95% w populacji młodzieży, 40-54% u osób powyżej 25 roku życia i 3-12% u osób w średnim wieku (45 lat). Trądzik jest obecnie uważany za oczywisty wynik niezrównoważonego odżywiania wywołanego przez zachodnią dietę, dobrze znany czynnik, który wyolbrzymia sygnalizację insuliną / IGF-1 (23).
trądziku nie znaleziono w społeczeństwach nie-Zachodnich (Inuici, wyspiarze Okinawscy, łowcy Ache, wyspiarze Kitawańscy), których populacje nadal przestrzegają paleolitycznych warunków żywieniowych (45). W przeciwieństwie do tego, trądzik przekształcił się w prawie epidemiczną chorobę w społeczeństwach Zachodu, podkreślając ogromną rolę, jaką odgrywają czynniki środowiskowe w jego patogenezie (45). Wiedza na temat związku między trądzikiem a odżywianiem zakończyła się odkryciem, że zwiększone spożycie zarówno węglowodanów hiperglikemicznych, jak i mleka jest głównym czynnikiem aktywacji mTORC1 (18, 46, 47).
czynniki środowiskowe wydają się być najważniejszymi Filarami w rozwoju trądziku w zmodernizowanych społeczeństwach, a identyfikacja tych czynników może być kluczem do leczenia trądziku w populacjach Zachodnich (45, 48). Dieta zachodnia może być traktowana jako zmaksymalizowana dieta neolityczna, charakteryzująca się zwiększonym zużyciem węglowodanów hiperglikemicznych i produktów mlecznych, o których wiadomo, że zwiększają poziom insuliny, produkcję IGF-1 i sygnalizację mtorc1, kluczowe elementy patogenezy trądziku (23, 49).
w 1885 r.Bulkley, po obszernym badaniu dietetycznym obejmującym 1500 pacjentów z trądzikiem, był jednym z pierwszych badaczy, którzy podnieśli podejrzenie dotyczące związku między spożywaniem mleka a trądzikiem (50). Niedawno epidemiolodzy z Harvardu Adebamowo i wsp. (51-53) przedstawili pierwsze dowody epidemiologiczne na temat związku między spożyciem mleka a trądzikiem, po dokonaniu oceny danych zebranych z retrospektywnego badania zdrowia pielęgniarek II i badania prospektywnego Growing-up Today.
później inne kontrolowane badania kliniczne podkreśliły korelację między spożyciem mleka a trądzikiem pospolitym (54-57), określeniem mleka, spożyciem tłuszczów nasyconych i trans oraz obciążeniem hiperglikemicznym jako głównymi czynnikami wywołującymi lub nasilającymi trądzik pospolity (58).
spożycie mleka, poziomy IGF-1 w surowicy i trądzik
mimo że trądzik jest uważany za dermatozę bezpośrednio indukowaną przez wpływ androgenu na pęcherzyk włosowaty, jego przebieg jest znacznie silniej skorelowany z GH i IGF-1, niż z poziomem androgenów w osoczu (59). Zmiany stężenia IGF-1 w surowicy obserwowano zwłaszcza u dorosłych pacjentów z trądzikiem (60, 61).
związek między trądzikiem a dietą jest zatem silnie związany z zachodnim stylem życia, charakteryzującym się zwiększonym spożyciem hiperglikemicznych węglowodanów, a także insulinotropowego mleka i produktów mlecznych, co ostatecznie prowadzi do zwiększonego wydzielania insuliny i sygnalizacji insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (IGF-1).(22, 45, 47, 62).
nadaktywny MTORC1 w trądziku pospolitym
trądzik jest obecnie uważany za członka chorób metabolicznych napędzanych mTORC1, rodziny, która obejmuje również cukrzycę typu 2, otyłość i raka (45, 49). Trądzik, wraz z innymi chorobami cywilizowanego świata, takimi jak otyłość, nadciśnienie tętnicze, insulinooporność, cukrzyca typu 2, Rak i choroba Alzheimera (28, 63-66), wiąże się ze zwiększoną sygnalizacją insulinową / IGF-1, wywołaną dietami hiper-glikemicznymi i zwiększonym zużyciem produktów mlecznych(22, 23, 52, 53, 62). Te choroby cywilizacyjne są uważane za wskaźnik systemowo przesadzonej sygnalizacji mTORC1, trądzik jest najbardziej widoczny ze wszystkich ze względu na swoje położenie na skórze.
mtorc1
kompleks mTORC, składający się z mTORC1 i mTORC2, jest złożonym systemem, który reaguje na różne bodźce środowiskowe w celu kontrolowania różnych procesów komórkowych (48). mTORC1 jest dobrze znanym promotorem wzrostu i proliferacji komórek w odpowiedzi na procesy anaboliczne (67). Ponadto mTORC stymuluje transkrypcję i translację genów, biogenezę rybosomów oraz syntezę insuliny, białek i lipidów, hamując jednocześnie mechanizmy autofagiczne (68-73). Dieta zachodnia działa jako silny sygnał metaboliczny dla ssaków docelowych kompleksu rapamycyny 1 (mTORC1), poprzez glukozę (ATP/stan energetyczny komórki), niezbędne aminokwasy (głównie leucyna), czynniki wzrostu (insulina, IGF-1, czynniki wzrostu fibroblastów (FGFs) (74).
aktywacja mTORC wymaga współistnienia pięciu głównych szlaków:
1) obecność czynników wzrostu, takich jak insulina i IGF-1 (69, 75-77);
2) wystarczająca energia komórkowa, dostarczana przez glukozę i ATP (78, 79);
3) dostępność aminokwasów, głównie niezbędnych BCAA, takich jak leucyna (25, 69, 73, 74, 76, 77);
4) obecność glutaminy (35, 38) i
5) dostępność nasyconych kwasów tłuszczowych, zwłaszcza kwasu palmitynowego (41).
mleko i aktywacja mTORC1
mleko dostarcza BCAA aktywujące Mtorc1 – mleko jest ważnym źródłem niezbędnych BCAA, zwłaszcza leucyny (27), która jest głównym aktywatorem mTORC1 (80). Mleko dostarcza glutaminę aktywującą mTORC1-białka mleka zawierają 8.09 g gluta-mine/100 g, 70% więcej niż wołowina, która zawiera 4,75 g glutaminy / 100g (81). Glutamina aktywuje mTORC1 poprzez szlak glutaminolizy i kontroluje wychwyt leucyny przez transporter aminokwasów typu L (LAT) (82-84).
mleko stymuluje wydzielanie inkretyny i insuliny-pomimo stosunkowo niskich wskaźników glikemicznych mleka pełnego i odtłuszczonego, indeks insulinemiczny jest znacznie wyższy, odpowiednio dla mleka pełnego i odtłuszczonego (85, 86). Frakcja białka serwatkowego jest główną insulinotropową frakcją białkową w mleku krowim (87), ale aminokwasy pochodzące z serwatki wywierają również działanie insulinotropowe na komórki trzustki (82, 88).
mleko stymuluje wydzielanie IGF-1 aktywując mTORC1 – Rozszerzone badania potwierdziły, że dieta bogata w mleko zwiększa stężenie insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (IGF-1) w surowicy (89).
mleko dostarcza kwas palmitynowy aktywujący mTORC1 – ilość lipidów w mleku bydlęcym wynosi od 3,5 do 5%, z czego prawie 98% stanowią triacyloglicerole (39). Głównym kwasem tłuszczowym lipidów mleka jest palmitynian (C16: 0) (39, 40), który aktywuje mTORC1 w komorze lizosomalnej, podobnie jak BCAA (41).
mTORC1 i ogólny stan zdrowia
kilka badań ujawniło związek między zwiększonym BMI, profilem BCAA i insulinoopornością (90). Podwyższone stężenia BCAA w osoczu (leucyna, izoleucyna, walina) zostały zaproponowane jako markery otyłości i przyszłej insulinooporności u dzieci i młodzieży w Stanach Zjednoczonych (91).
badania nad Rakiem ludzkim uznały aktywność mTOR jako powszechną wadę molekularną występującą w większości nowotworów u ludzi (92) i w związku z tym szlak sygnałowy mtorc1 stał się głównym przedmiotem obecnych badań (93). Oprócz raka, zwiększona sygnalizacja mTORC1 jest również związana z otyłością, cukrzycą typu 2 (11, 94) i innymi chorobami cywilizowanego świata, takimi jak nadciśnienie tętnicze i choroba Alzheimera (14, 28, 63-66).
ze względu na swoje położenie na skórze, trądzik jest uważany za widoczny wskaźnik przesadnej systemowo sygnalizacji mTORC1 i przewidywalny marker otyłości, nadciśnienia tętniczego, insulinooporności, cukrzycy typu 2, raka i choroby Alzheimera (28, 63-66).
ponadto zwiększone stężenie insuliny w surowicy i IGF-1 biorą udział w rozwoju różnych nowotworów (95-97), w tym większości typów nowotworów nabłonkowych (98, 99). Dzienne spożycie mleka i nabiału w okresie dojrzewania i dorosłości wiązało się z większym ryzykiem zachorowania na raka prostaty (100, 101).
mleko i zdrowie / negatywny wpływ
mleko i rozwój psychoseksualny: jak wspomniano powyżej, Zachodnie odżywianie jest związane z wypadaniem trądziku, ale jest również ważnym induktorem przedwczesnego dojrzewania. Badania ujawniły fakt, że dorastające kobiety zaangażowane w działalność sportową, które również przyjmują dietę o niskim indeksie glikemicznym, mają opóźnienie w menarche (102).
w 1835 r. mediana wieku menarche wynosiła 16 lat, podczas gdy w 1970 r.początek dojrzewania spadł o 12 lat (103), prawdopodobnie z powodu zwiększonego spożycia mleka i białka mleka (104, 105). Co ciekawe, ostatnie badania wiążą przedwczesne dojrzewanie do zwiększonego ryzyka cukrzycy typu 2, zespołu metabolicznego i otyłości w wieku dorosłym (106-111).
nowy fenotyp człowieka, „mleczny olbrzym”, pojawił się jako konsekwencja zachodniej diety. Fenotyp współczesnego człowieka charakteryzuje się zwiększonym wzrostem liniowym (112), zwiększonym BMI i otyłością (113-115), krótkowzrocznością młodzieńczą (116), insulinoopornością (117) oraz zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 2 i raka (28, 63,64, 118).
ważnym niekorzystnym czynnikiem środowiskowym i promotorem większości współczesnych chorób przewlekłych jest spożycie białka mleka, ponieważ wywołuje hiperinsulinemię po posiłku i trwale zwiększa stężenie IGF-1 w surowicy (2). Po drugie, sygnalizacja insulina / IGF-1 reguluje wzrost płodu i liniowy oraz dojrzewanie komórek T w grasicy, a także bierze udział w patogenezie trądziku, miażdżycy, cukrzycy, otyłości, raka i chorób neurodegeneracyjnych (2).
po drugie, sygnalizacja insulina / IGF-1 reguluje wzrost płodu i liniowy oraz dojrzewanie komórek T w grasicy, a także bierze udział w patogenezie trądziku, miażdżycy, cukrzycy, otyłości, raka i chorób neurodegeneracyjnych (2).
spożycie mleka i wzrost liniowy – mleko jest najlepszym źródłem wapnia dla wzrostu i mineralizacji kości, dlatego jest pozytywnie związane z przyspieszonym wzrostem liniowym i wzrostem ciała obserwowanym w krajach uprzemysłowionych w ostatnich stuleciach (119).
spożycie mleka i otyłość – spożycie mleka może być również czynnikiem ryzyka otyłości (120, 121), ponieważ IGF-1 jest kluczowym elementem wymaganym do różnicowania pre-adipocytów w adipocyty (122, 123). Otyłość młodzieży charakteryzuje się hiperinsulinemią kompensacyjną, która chronicznie hamując IGFBP-1, zwiększa biodostępność wolnego IGF-1 (124).
mleko, insulina, IGF-1 i rak – jak wcześniej wspomniano, IGF-1 jest znanym hormonem mitogennym, zaangażowanym w wzrost, różnicowanie i metabolizm komórek (125), a zatem potencjalnie promującym rozwój i wzrost guza (126) w piersi, prostacie, przewodzie pokarmowym i płucach (95).
mleko, IGF-1 i choroba sercowo – naczyniowa-35 lat temu Popham i wsp.zasugerowali, że spożycie mleka i śmiertelność z powodu choroby niedokrwiennej serca mogą być również powiązane (127), gdy wykazano liniową korelację między spożyciem białka mleka a śmiertelnością mężczyzn z powodu choroby wieńcowej serca (128).
sygnalizacja IGF-1 i choroby neurodegeneracyjne – starzenie się jest uważane za główny czynnik ryzyka rozwoju choroby neurodegeneracyjnej (129). Szlak sygnałowy insuliny/IGF-1 jest ważnym czynnikiem regulującym długość życia, starzenie się i choroby neurodegeneracyjne (130, 131). W związku z tym spożycie mleka, ze względu na jego wpływ na szlak insulinowo-IGF-1, można uznać za możliwy akcelerator zaburzeń neurodegeneracyjnych. Badania wykazały, że krążący IGF-1 może przeniknąć przez barierę krew-mózg i zasugerował możliwość, że zmniejszona sygnalizacja IGF-1 w mózgu może prowadzić do wydłużenia żywotności ssaków (131).