Pertuzumab, Trastuzumab i docetaksel w raku piersi z przerzutami HER2-dodatnim

populacja badana

rycina 1.Rys. 1. Zapisy i wyniki.

wszyscy pacjenci, którzy zostali poddani randomizacji, zostali włączeni do populacji z zamiarem leczenia, a pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku, zostali włączeni do analizy bezpieczeństwa. Podane są powody wypłat. Do grupy bezpieczeństwa zalicza się dziewięciu pacjentów w grupie kontrolnej, którzy otrzymywali pertuzumab oraz jednego pacjenta w grupie otrzymującej pertuzumab, który otrzymywał placebo, zgodnie ze wskazaniami.

pacjenci byli włączeni do badania od 12 lutego 2008 do 7 lipca 2010. Granica dla zbierania danych dla tej analizy był Luty 11, 2014. (Rekrutacja i randomizacja są pokazane na rysunku 1.) Charakterystyka wyjściowa była podobna w obu badanych grupach; u 630 pacjentów (88,0%) występowała choroba trzewna.W czasie tej analizy zmarło 4,5-389 pacjentów. Mediana obserwacji wynosiła 49,5 miesiąca (zakres od 0 do 70) w grupie otrzymującej pertuzumab i 50,6 miesiąca (zakres od 0 do 69) w grupie kontrolnej. Po tymczasowej analizie całkowitego czasu przeżycia w maju 2012 r., badacze zostali poinformowani o przydziałach w grupach badawczych. W okresie od lipca do listopada 2012 r. łącznie 48 Z 406 pacjentów (11,8%) w grupie kontrolnej przeszło do grupy otrzymującej pertuzumab.

Całkowity czas przeżycia

populacja z zamiarem leczenia

rycina 2.Rys. 2. Całkowite Przeżycie.

Panel A pokazuje oszacowanie przez Kaplana-Meiera całkowitego czasu przeżycia w populacji z zamiarem leczenia, rozwarstwione zgodnie z leczeniem adiuwantowym lub neoadiuwantowym i regionem geograficznym. Mediana całkowitego czasu przeżycia u pacjentów otrzymujących pertuzumab, trastuzumab i docetaksel (Grupa pertuzumabu) wynosiła 56,5 miesiąca, czyli o 15,7 miesiąca dłużej niż czas przeżycia u pacjentów otrzymujących placebo, trastuzumab i docetaksel (grupa kontrolna). Znaczniki wskazują na cenzurowanie wydarzeń. Panel B pokazuje współczynniki ryzyka i 95% przedziały ufności dla całkowitego przeżycia we wszystkich wcześniej określonych podgrupach, zgodnie z cechami wyjściowymi, bez stratyfikacji. Rasa lub grupa etniczna została określona przez badacza. „Inne” obejmują Indian amerykańskich lub rdzennych mieszkańców Alaski, rdzennych Hawajczyków lub innych wysp Pacyfiku oraz inne populacje. Stopień 3+ w analizie immunohistochemicznej (IHC) wskazuje na pozytywność dla receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2). W celu oceny statusu HER2, wstępnie określone analizy podgrup były ograniczone do pacjentów, u których nowotwory miały wynik IHC 3+ lub pozytywny wynik hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (Fish), ponieważ kategorie te stanowiły około 90% pacjentów. CI oznacza przedział ufności, receptor estrogenu ER i Receptor progesteronu PgR.

zgony odnotowano u 168 z 402 pacjentów (41,8%) w grupie otrzymującej pertuzumab i u 221 z 406 pacjentów (54,4%) w grupie kontrolnej (współczynnik ryzyka sprzyjający grupie otrzymującej pertuzumab, 0,68; 95% przedział ufności , 0,56 do 0,84; P<0,001) (rycina 2A). Mediana całkowitego przeżycia wynosiła 56,5 miesiąca (95% CI, od 49,3 do nieosiągniętego) w grupie otrzymującej pertuzumab i 40,8 miesiąca (95% CI, od 35,8 do 48,3) w grupie kontrolnej, różnica wynosiła 15,7 miesiąca. Szacowany współczynnik przeżycia całkowitego Kaplana-Meiera wynosił 94,4% (95% CI, 92,1 do 96,7) w grupie otrzymującej pertuzumab i 89,0% (95% CI, 85,9 do 92.1) w grupie kontrolnej po 1 roku; odpowiednio 80,5% (95% CI, 76,5 do 84,4) i 69,7% (95% CI, 65,0 do 74,3) po 2 latach; 68,2% (95% CI, 63,4 do 72,9) i 54,3% (95% CI, 49,2 do 59,4) po 3 latach; oraz 57,6% (95% CI, 52,4 do 62, 7) i 45, 4% (95% CI, 40, 2 do 50, 6), odpowiednio po 4 latach. Analizy eksploracyjne w wcześniej zdefiniowanych podgrupach wykazały stałą korzyść ze stosowania pertuzumabu (rycina 2b). Współczynnik ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni trastuzumabem (47 pacjentów w grupie otrzymującej pertuzumab i 41 pacjentów w grupie kontrolnej) wynosił 0.80 (95% CI, 0, 44 do 1, 47).

analizy wrażliwości

48 pacjentów bez progresji choroby, którzy zdecydowali się przejść z grupy kontrolnej na leczenie pertuzumabem, było leczonych przez 2 lata lub dłużej. Gdy ich dane zostały ocenzurowane w czasie pierwszej dawki pertuzumabu, mediana całkowitego przeżycia wynosiła 56,5 miesiąca (95% CI, 49,3 do nieosiągniętego) w grupie otrzymującej pertuzumab i 39,6 miesiąca(95% CI, 35,0 do 45,1) w grupie kontrolnej (współczynnik ryzyka, 0,63; 95% CI, 0,52 do 0,78; P<0,001) (ryc. S1A w dodatku uzupełniającym, dostępny w NEJM.org). Po wykluczeniu pacjentów z crossover mediana całkowitego przeżycia wynosiła 56,5 miesiąca (95% CI, 49,3 do nieosiągniętego) w grupie otrzymującej pertuzumab i 34,7 miesiąca (95% CI, 31,2 do 39,4) w grupie kontrolnej (współczynnik ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny, 0,55; 95% CI, 0,45 do 0,67; P<0,001) (Fig. S1B w dodatku uzupełniającym).

czas przeżycia bez progresji choroby oceniany przez badacza

rycina 3.rys. 3. Czas przeżycia wolny od progresji choroby.

Panel A pokazuje szacunki Kaplana-Meiera dotyczące czasu przeżycia wolnego od progresji choroby ocenianego przez badacza w populacji, która jest przeznaczona do leczenia, stratyfikowanego zgodnie z leczeniem adiuwantowym lub neoadiuwantowym i regionem geograficznym. Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby wynosiła 18,7 miesiąca w grupie otrzymującej pertuzumab w porównaniu z 12,4 miesiąca w grupie kontrolnej, co dało poprawę o 6,3 miesiąca. Znaczniki wskazują na cenzurowanie wydarzeń. Panel B pokazuje współczynniki ryzyka i 95% przedziały ufności dla ocenionego przez badacza przeżycia wolnego od progresji choroby we wszystkich wcześniej określonych podgrupach, zgodnie z charakterystyką początkową, bez stratyfikacji.

w ocenianej przez badacza analizie intention-to-treat zdarzenia wystąpiły u 284 z 402 pacjentów (70,6%) w grupie otrzymującej pertuzumab i u 320 z 406 pacjentów (78,8%) w grupie kontrolnej (współczynnik ryzyka, 0,68; 95% CI, 0,58 do 0,80; P<0,001) (rycina 3A). Wyniki analiz podgrup były spójne (rysunek 3B). Medianie nie zmienili się od analizy okresowej z maja 2012 (18.7 miesięcy w grupie otrzymującej pertuzumab i 12,4 miesiąca w grupie kontrolnej, poprawa o 6,3 miesiąca).5

czas trwania odpowiedzi

czas trwania odpowiedzi oceniano niezależnie u pacjentów z potwierdzoną częściową lub całkowitą odpowiedzią w czasie pierwotnej analizy (275 pacjentów w grupie otrzymującej pertuzumab i 233 w grupie kontrolnej). Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 20,2 miesiąca w grupie otrzymującej pertuzumab (95% CI, 16,0 do 24,0) i 12,5 miesiąca w grupie kontrolnej (95% CI, 10,0 do 15,0).

leczenie raka piersi po przerwaniu leczenia w badaniu

Tabela 1.Tabela 1. Leczenie raka piersi stosowane przez pacjentów, którzy przerwali leczenie w badaniu.

wśród 704 pacjentów z populacji zamierzonej do leczenia, którzy otrzymywali terapię raka piersi po przerwaniu leczenia, odsetek pacjentów, którzy otrzymywali różne leki był zrównoważony w dwóch badanych grupach (Tabela 1). Łącznie 72,9% pacjentów w grupie otrzymującej pertuzumab i 71,5% w grupie kontrolnej otrzymywało terapię celowaną HER2.

ekspozycja na leczenie

mediana liczby cykli badania i leczenia otrzymywanych przez pacjentów w populacji bezpieczeństwa wynosiła 24 w grupie otrzymującej pertuzumab (zakres od 1 do 96; 197 pacjentów otrzymywało więcej niż mediana) i 15 w grupie kontrolnej (zakres od 1 do 67). Pacjenci, którzy przeszli do grupy otrzymującej pertuzumab, otrzymywali medianę 22,5 cykli pertuzumabu (zakres od 1 do 28), co było podobne do mediany liczby cykli otrzymywanych przez pacjentów w populacji pertuzumabu. Ekspozycja na docetaksel nie zmieniała się pomiędzy odcinkami danych (mediana, 8 cykli w każdej grupie).

profil działań niepożądanych i bezpieczeństwo kardiologiczne

wszyscy pacjenci

Tabela 2.Tabela 2. Działania niepożądane po odstawieniu docetakselu w populacji pacjentów z bezpieczeństwem stosowania.

częstość występowania zdarzeń niepożądanych pozostała taka sama jak w pierwotnej analizie, przy czym ból głowy, zakażenie górnych dróg oddechowych i skurcz mięśni zgłaszano jako nowe zdarzenia niepożądane z różnicą co najmniej 5 punktów procentowych między grupami. Większość przypadków była stopnia 1. lub 2. i występowała podczas podawania docetakselu, a po przerwaniu leczenia ustępowała. Wykaz najczęstszych zdarzeń niepożądanych wszystkich stopni, które występowały z częstością 25% lub większą lub wykazywały różnicę co najmniej 5 punktów procentowych między całością badanych grup, znajduje się w tabeli S1 w dodatku uzupełniającym. W tabeli 2 przedstawiono częstość występowania tych samych najczęstszych działań niepożądanych po przerwaniu leczenia docetakselem.

wskaźnik dysfunkcji lewej komory, zgodnie z definicją National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 3.W grupie otrzymującej pertuzumab był nieco niższy niż w grupie kontrolnej(6,6% vs 8,6%). W grupie otrzymującej pertuzumab po 40 miesiącach wystąpił jeden nowy przypadek objawowej dysfunkcji lewej komory, który ustąpił po 3 miesiącach, gdy oba przeciwciała zostały przerwane. Zmniejszenie LVEF o 10% lub więcej od wartości wyjściowej do wartości bezwzględnej mniejszej niż 50% wystąpiło u 24 z 394 pacjentów (6,1%) w grupie otrzymującej pertuzumab i u 28 Z 378 pacjentów (7,4%) w grupie kontrolnej. U 21 z 24 pacjentów (87.5%) w grupie pertuzumabu i 22 z 28 pacjentów (78,6%) w grupie kontrolnej.

większość zgonów była spowodowana progresją choroby (u 150 z 408 pacjentów w grupie otrzymującej pertuzumab i u 196 z 396 pacjentów w grupie kontrolnej). Inne przyczyny zgonu to gorączka neutropeniczna lub zakażenie (u 7 z 408 pacjentów w grupie otrzymującej pertuzumab i u 6 z 396 pacjentów w grupie kontrolnej) oraz przyczyny, które zostały sklasyfikowane jako „inne” lub „nieznane” (u 12 z 408 pacjentów w grupie otrzymującej pertuzumab i u 15 z 396 pacjentów w grupie kontrolnej).

populacja Krzyżowa

nie wykryto nowych sygnałów bezpieczeństwa u pacjentów z grupy kontrolnej, którzy przeszli do grupy otrzymującej pertuzumab. Większość zdarzeń była stopnia 1 lub 2. Spośród 221 zdarzeń w grupie crossover, 7 było zdarzeniami 3. stopnia, a 2 były zdarzeniami 4. stopnia (biegunka i odwodnienie u tego samego pacjenta). Była jedna śmierć z nieznanej przyczyny. Po przejściu krzyżowym nie odnotowano żadnych objawowych zaburzeń czynności lewej komory. U dwóch pacjentów stwierdzono bezobjawowe zmniejszenie LVEF.