Niepowodzenie Cylengitydu w nowo zdiagnozowanym Glejaku z Metylowanym promotorem MGMT

Autor: Elżbieta R. Gerstner, MD
październik 15, 2014

temozolomid w połączeniu z promieniowaniem dla nowo zdiagnozowanego glejaka został zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. żywności i Leków w 2005 roku—prawie 10 lat temu—ale niestety zrobiliśmy niewielki postęp w poprawie przeżycia tego nieuleczalnego guza mózgu. Pomimo niedawnego zakończenia trzech dużych, randomizowanych badań III fazy, leczenie nowo zdiagnozowanego glejaka pozostaje wyzwaniem terapeutycznym. Dwa z tych ostatnich badań, radioterapia Oncology Group (RTOG) 0825 i AVAglio, losowo przydzielonych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem do chemioradiacji plus bewacyzumab (Avastin) lub placebo.1,2 oba badania nie wykazały poprawy całkowitego przeżycia w ramieniu leczonym bewacyzumabem, chociaż AVAglio wykazało niewielką poprawę przeżycia wolnego od progresji po zastosowaniu bewacyzumabu.

potrzeba „inteligentnych” badań klinicznych

badanie CENTRIC, zgłoszone przez Stupp i współpracowników w Lancet Oncology i omówione w tym wydaniu postu ASCO, dodaje do listy badań, które nie wpływają na całkowite przeżycie.3 wyzwaniem terapeutycznym, które pojawiło się w ciągu ostatnich 10 lat, jest to, że podstawowa heterogeniczna Biologia tych nowotworów (np. status metylacji MGMT, status mutacji IDH i inne nieznane markery molekularne) w dużej mierze dyktuje indywidualne zachowanie guza, a nasze obecne leki robią niewiele, aby wpłynąć na tę biologię.

w celu dokładniejszego określenia charakterystyki molekularnej glejaka, przeprowadzono badanie CENTRIC u pacjentów z metylacją MGMT, markerem uważanym za zarówno prognostyczny, jak i prognostyczny odpowiedzi na temozolomid. Badanie potwierdziło prognostyczne znaczenie tego markera: mediana całkowitego przeżycia pacjentów wynosiła 23,6 miesiąca, co było podobne do 21.7 miesięcy kohorty metylowanej MGMT w pierwotnym badaniu European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)/National Cancer Institute of Canada (NCIC) w zakresie promieniowania i temozolomidu (i lepiej niż 14,6 miesięcy zgłoszone u niezelekcjonowanych pacjentów).4

niestety, wyniki CENTRIC, RTOG 0825 i AVAglio sugerują, że zrobiliśmy niewiele, aby odwrócić krzywą przeżycia określonych podtypów nowotworu, dodając dodatkowe leki. Wraz ze wzrostem naszej wiedzy na temat niejednorodności molekularnego makijażu nowotworu, będziemy coraz bardziej zmuszeni do projektowania „inteligentnych” badań klinicznych, które bardziej selektywnie celują w określone podtypy nowotworu—nieuchwytny Święty Graal spersonalizowanej medycyny.

czego możemy się nauczyć od CENTRIC?

być może najbardziej użyteczną lekcją wyciągniętą z CENTRIC była możliwość terminowej centralnej analizy tkanki nowotworowej. Autorzy byli w stanie ocenić imponujące 3060 próbek nowotworów ze 146 miejsc badań w 25 krajach bez znaczącego opóźnienia w rozpoczęciu chemioradiacji po operacji. Ta zdolność do szybkiego gromadzenia i przetwarzania tkanki sugeruje, że możemy być w stanie zaprojektować te inteligentne, ukierunkowane badania kliniczne w środowisku wieloośrodkowym. Biorąc pod uwagę prawdopodobieństwo coraz mniejszych rozmiarów próbek, gdy doskonalimy podtypy nowotworów, wieloośrodkowe wspólne badania będą niezwykle ważne. CENTRIC wykazał, że proces ten jest wykonalny, ale teraz potrzebujemy lepszych leków i lepszego zrozumienia, dlaczego leki działały lub nie działały u poszczególnych pacjentów, abyśmy mogli przenieść pole poza promieniowanie i temozolomid.

rozczarowujące okazało się, że istnieje silne biologiczne uzasadnienie dodania cylengitydu, inhibitora integryny avß3 i avß5, do chemioradiacji w tym zestawieniu. Modele przedkliniczne wykazały, że integryny avß3 i avß5 ulegały ekspresji na komórkach glejaka i śródbłonka oraz że integryny były ważne w procesach przetrwania wielu komórek: proliferacji, migracji, angiogenezie—wszystkich kluczowych celów nowotworowych.5-7 były nawet dowody na możliwą synergię między cylengitydem a promieniowaniem.8 badań i I II Fazy sugerowało poprawę przeżycia w porównaniu z historycznymi grupami kontrolnymi.9,10 niemniej jednak, pomimo tych obiecujących wczesnych wyników, CENTRIC nie zdołał poprawić przeżycia.

podobne silne uzasadnienie biologiczne i obiecujące wczesne dane z badań klinicznych poprzedzały nieudane badania RTOG 0825 i AVAglio, stawiając pytanie, w jaki sposób możemy poprawić prawdopodobieństwo sukcesu. Jedną z propozycji były randomizowane badania fazy II, ale mogą one być niepalące dla pacjentów z nieuleczalną chorobą, gdy występuje placebo lub ramię kontrolne.

w związku z tym należy wykonać bardziej innowacyjne prace, aby wyjaśnić biologiczny wpływ podtypów molekularnych nowotworu i upewnić się, że lek pasuje do podtypu molekularnego. Coraz częściej badania fazy I I II koncentrują się na wysoce wyselekcjonowanych populacjach nowotworów, które mogą pomóc rozwiązać ten problem. Ponadto, w miarę możliwości, badania korelacyjne tkanki, markery krwi, lub obrazowania markerów odpowiedzi, które pomagają wyjaśnić mechanizm biologiczny odpowiedzi nowotworu na leczenie są potrzebne. Jeśli pacjenci zamierzają wziąć udział w badaniu, powinniśmy, miejmy nadzieję, nauczyć się jak najwięcej z ich zaangażowania. Oczywiście wszystko to wiąże się z dodatkowymi kosztami.

podsumowując, w ostatnim czasie było kilka rozczarowań dla pacjentów i pracowników służby zdrowia opiekujących się pacjentami z glejakiem. Niemniej jednak, przy każdej porażce, mamy nadzieję, że nadal możemy zrobić pół kroku naprzód. Na przykład, czy 3060 próbek glejaka pobranych w CENTRIC może stać się repozytorium tkanek, aby pomóc wyjaśnić heterogeniczność guza i związaną z tym odpowiedź na terapię lub przeżycie? Ostatecznie potrzebujemy lepszych leków, a to będzie wymagało lepszego zrozumienia złożoności patofizjologii glejaka. ■

ujawnienie: Dr Gerstner nie poinformował o potencjalnych konfliktach interesów.

1. Gilbert MR, Sulman EP, Mehta MP: bewacyzumab dla nowo zdiagnozowanego glejaka. N Engl J Med 370: 2048-2049, 2014.

2. Chinot OL, Wick w, Mason w, et al: bewacyzumab plus radioterapia-temozolomid dla nowo zdiagnozowanego glejaka. N Engl J Med 370: 709-722, 2014.

3. Stupp R, Hegi ME, Gorlia T, et al: Cilengityd w połączeniu ze standardowym leczeniem pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem z metylowanym promotorem MGMT( badanie CENTRIC EORTC 26071-22072): wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie fazy 3. Lancet Oncol 15: 1100-1108, 2014.

4. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al: Mgmt Gen wyciszania i korzyści z temozolomidu w glejaku. N Engl J Med 352: 997-1003, 2005.

5. Bello L, Francolini M, Marthyn P, et al: Alpha (v) beta3 and alpha (v) beta5 integrin expression in glejoma periphery. Neurosurgery 49:380-389, 2001.

6. Roth P, Silginer m, Goodman SL, et al: Integrin control of the transforming growth factor-beta pathway in glejoblastoma. Brain 136:564-576, 2013.

7. Schnell o, Krebs B, Wagner E i in.: ekspresja integryny alphavbeta3 w glejakach koreluje z poziomem guza i nie ogranicza się do unaczynienia guza. Brain Pathol 18:378-386, 2008.

8. Mikkelsen T, Brodie C, Finniss S, et al: Radiation sensitization of glejak by cilengitide has unanticipated schedule-dependence. Int J Cancer 124: 2719-2727, 2009.

9. Stupp R, Hegi ME, Neyns B, et al: Badanie fazy I / IIa z zastosowaniem cilengitydu i temozolomidu w skojarzeniu z radioterapią, a następnie leczenie podtrzymujące cilengitydem i temozolomidem u pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem. J Clin Oncol 2010;28: 2712-2718.

10. Nabors lb, Mikkelsen T, Hegi ME, et al: a safety run-in and randomized phase 2 study of cilengityde combined with chemoradiation for newly diagnosed glejak (NABTT 0306). Cancer 118:5601-5607, 2012.

Dr Gerstner jest członkiem oddziału Neurologii, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston.