niedobór cb1c jest rzadkim autosomalnym zaburzeniem recesywnym spowodowanym mutacjami w genie MMACHC . Jest to najczęstszy wrodzony błąd metabolizmu witaminy B12.
wadliwe białko MMACHC powoduje obniżenie poziomu adenozylokobalaminy (AdoCbl) i metylokobalaminy (MeCbl), kofaktorów enzymów mutazy metylomalonylo-COA i syntazy metioniny . MeCbl jest wymagany do wewnątrzcytoplazmatycznej metylacji homocysteiny w metioninie przez syntazę metioninową. AdoCbl działa jako kofaktor mutazy metylomalonylo-koenzymu A podczas transformacji l-metylomalonylo-CoA w sukcynylo-Coa. Stąd biologicznymi cechami choroby cblC są hiperhomocysteinemia z niską metioninemią i kwasuria metylomalonowa (MMA) . Zdecydowanie zaleca się, aby w przypadku podejrzenia niedoboru cblC rozpocząć badania przez oznaczenie całkowitej homocysteiny w osoczu. Jeśli całkowita homocysteina jest podwyższona, należy pobrać próbki osocza i moczu w celu oznaczenia MMA, metioniny, kwasu foliowego i witaminy B12 przed rozpoczęciem leczenia awaryjnego .
obecnie w genie MMACHC zidentyfikowano 87 mutacji, z których najczęściej spotykana jest mutacja ok.271dupa. Heterozygotyczni pacjenci wydają się mieć późny początek choroby. Fenotyp wydaje się być zdeterminowany przez mniej szkodliwe mutacje . Nasz pacjent, podobnie jak inni pacjenci z późnym początkiem TMA w niedoborze cblC, jest heterozygotyczny z mutacją c.271dupa i mutacją missense (c.556g > a w naszym przypadku) .
w większości przypadków choroba cblC występuje w pierwszym roku życia z ciężkim fenotypem, w tym z udziałem neurologicznym, takim jak małogłowie, drgawki, opóźnienie rozwoju, ataksja i hipotonia, niedokrwistość megaloblastyczna i/lub zaburzenia serca, nerek i oczu.
niewydolność nerek w niedoborze cblC jest spowodowana TMA. Etiologia uszkodzeń śródbłonka w tym położeniu pozostaje w dużej mierze nieznana . Hiperhomocysteinemia indukuje toksyczność śródbłonka naczyniowego i zmiany właściwości przeciwzakrzepowych śródbłonka. Co ciekawe, izolowana hiperhomocysteinemia (tj. bez hipometioninemii i (lub) kwasu metylomalonowego) nie powodowała żadnych specyficznych chorób nerek poza chorobą zakrzepowo-zatorową. Możliwe, dodatkowe nieprawidłowości biochemiczne, takie jak kwas metylomalonowy i/lub niedobór metioniny, są wymagane do rozwoju TMA . Ostatnie badania wykazały również rolę stresu oksydacyjnego (białka szoku cieplnego, ubikwityny i białka zaangażowane w Szlak glutationu). Zwiększona produkcja reaktywnych form tlenu wyzwala stres siateczkowy endoplazmatyczny i apoptozę .
późny początek choroby obserwuje się u młodzieży i młodych dorosłych. Często jest to trudna diagnoza, ponieważ niewydolność nerek z hemolizą jest jedynym objawem choroby, a trombopenia może być nieobecna w tym specyficznym otoczeniu TMA. W literaturze opisano tylko kilka przypadków późnego wystąpienia objawów HUS związanych z niedoborem cblC .
w niedawnym raporcie opisano serię siedmiu pacjentów w wieku od 6 do 26 lat z histologicznie potwierdzonym TMA nerek w przypadku niedoboru cblC o późnym początku. Analiza histologiczna wykazała TMA kłębuszkowe i tętnicze u wszystkich pacjentów ze skrzeplinami wewnątrznaczyniowymi i wewnątrzgałkowymi . Histologię 7 pacjentów porównano z histologią 16 grup kontrolnych z niezależnym od niedoboru cblC TMA: wakuolowany aspekt błony podstawnej kłębuszków i intensywne złogi kłębuszkowej ściany kapilarnej IgM były, podobnie jak u naszego pacjenta, bardziej widoczne w przypadku niedoboru cblC .
leczenie niedoboru cblC opiera się na suplementacji zawierającej duże dawki witaminy B12, betainy i kwasu foliowego . Suplementacja ta znacznie poprawiła czynność nerek u naszego pacjenta, podobnie jak w innych udokumentowanych przypadkach.
osobliwością naszego pacjenta był związek niedoboru cblC z obecnością krążącego przeciwciała anty-czynnika H.
wcześniej odnotowano dwa przypadki niedoboru cblC i dysfunkcji alternatywnego szlaku dopełniacza. Pierwszy dotyczył 6-letniej dziewczynki z mikroangiopatią zakrzepową spowodowaną przez Związek niedoboru cblC i mutacji heterozygotycznego czynnika H. Była leczona wymianą osocza i terapią witaminową, która umożliwiała dializę, ale po niej następowała przewlekła niewydolność nerek. Drugim pacjentem był 6-miesięczny mężczyzna z mikroangiopatią spowodowaną niedoborem cblC . Pomimo terapii witaminowej ewolucja nie była korzystna w przypadku hemodializy. Poziom C3 u niemowlęcia był obniżony i podejrzewano zaburzenia związane z alternatywnym szlakiem dopełniacza. Leczenie ekulizumabem rozpoczęto, mimo że nie wykryto nieprawidłowości w alternatywnym szlaku dopełniacza i uzyskano dializę .
zgodnie z naszą wiedzą, ten opis przypadku niedoboru cblC związanego z przeciwciałem czynnika H (FH) jest pierwszym udokumentowanym.
atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy związany z FH (aHUS) występuje głównie w dzieciństwie . Zaobserwowano silny związek między autoprzeciwciał anty-FH a homozygotyczną delecją CFHR1 i CFHR3, które kodują białka 1 i 3 związane z dopełniaczem FH . U naszego pacjenta nie zaobserwowano oznak aktywacji dopełniacza w osoczu, poziom antygenowy CFH w osoczu był prawidłowy i nie stwierdzono nieprawidłowości w genach CFH, CFI, Cfb, MCP i C3. Pacjent posiadał dwie kopie genów CFHR1-cfhr3.
nieprawidłowości alternatywnego szlaku dopełniacza mogą współistnieć z niedoborem cblC poprzez podwójny mechanizm.
u naszego pacjenta wynik znacznie się poprawił dzięki terapii witaminowej i ekulizumabowi. Leczenie rytuksymabem zostało przepisane do leczenia przeciwciała przeciw czynnikowi H. U naszego pacjenta strategia ta pozwoliła na odstawienie ekulizumabu od piersi po tym, jak poziom przeciwciał anty-czynnika H wynosił < 1000 UA/mL.
niedobór cblC jest przyczyną mikroangiopatii nawet u młodych osób dorosłych i może objawiać się izolowaną niewydolnością nerek przy braku trombopenii. Jego częstość występowania jest prawdopodobnie zaniżona, a homocysteina powinna być oznaczana u pacjentów z aHUS . TMA z zajęciem nerek może mieć złożone połączenie czynników ryzyka, w tym autoprzeciwciała anty-FH w przypadku niedoboru cblC.