opis przypadku
Rok : 2015 / objętość: 63 / Wydanie: 2 | strona : 220-222
niedobór cytryny: Uleczalna przyczyna ostrej psychozy u dorosłych
Sunita Bijarnia-Mahay1, Johannes Häberle2, Véronique Rüfenacht2, Yosuke Shigematsu3, Renu Saxena1, Ishwar C Verma1
1 Center Of Medical Genetics, Sir Ganga Ram Hospital, New Delhi, Indie
2 Division of Metabolism, University Children ’ s Hospital, Zurych, Szwajcaria
3 Department of Health Science, Department of Pediatrics, Faculty of Medical Sciences, University Fukui, Fukui, Japonia
| Data publikacji strony | 5-Maj-2015 |
adres korespondencyjny:
Dr. Sunita Bijarnia-Mahay
Center Of Medical Genetics, Sir Ganga Ram Hospital, Rajinder Nagar, New Delhi
Indie
źródło wsparcia: Brak, konflikt interesów: brak
DOI: 10.4103 / 0028-3886.156285
| ” Streszczenie |
niedobór cytryny jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem genetycznym spowodowanym defektem mitochondrialnego antyproteiny asparaginianu / glutaminianu, cytryny. Zaburzenie objawia się zastojem żółci wewnątrz wątroby u noworodków lub występuje w wieku dorosłym z nawracającą hiperamonemią i zaburzeniami neuropsychiatrycznymi. Ma wysoką częstość występowania w populacji Azji Wschodniej, ale jest w rzeczywistości pan-etniczne. Informujemy o przypadku 26-letniego mężczyzny z epizodami nieprawidłowego zachowania neuro-psychiatrycznego związanego z hiperamonemią, u którego zdiagnozowano niedobór cytryny. Sekwencjonowanie genu SLC25A13 ujawniło dwie nowe mutacje, delecję pojedynczej pary zasad, ok. 650delt (P. Phe217Serfs*33) w eksonie 7 i mutację missense, ok.869T>C (P. Ile290Thr) w eksonie 9. Potwierdzenie diagnozy pozwoliło na ustanowienie odpowiedniego zarządzania. Ten ostatni jest niezbędnym warunkiem wstępnym do uzyskania dobrego rokowania, a także do poradnictwa rodzinnego.
słowa kluczowe: niedobór cytryny; hiperamonemia; Indie; psychoza organiczna; Gen SLC25A13
jak przytoczyć ten artykuł:
Bijarnia-Mahay S, Häberle J, Rüfenacht V, Shigematsu Y, Saxena R, Verma IC. Niedobór cytryny: uleczalna przyczyna ostrej psychozy u dorosłych. Neurol Polska 2015;63:220-2
Bijarnia-Mahay S, Häberle J, Rüfenacht V, Shigematsu Y, Saxena R, Verma IC. Niedobór cytryny: uleczalna przyczyna ostrej psychozy u dorosłych. Neurol India 2015 ;63:220-2. Dostępne od: https://www.neurologyindia.com/text.asp?2015/63/2/220/156285
| ” wprowadzenie |  |
niedobór cytryny (ctln2) jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem dziedzicznym spowodowanym defektem mitochondrialnego antypoślizgowego asparaginianu/glutaminianu, cytryny, kodowanym przez gen SLC25A13. Przejawia się jako trzy fenotypy kliniczne: (i) zastój żółci w wątrobie noworodka (zastój żółci w wątrobie noworodka spowodowany niedoborem cytryny, NICCD); (ii) postać Dorosła z nawracającą hiperamonemią i objawami neuropsychiatrycznymi (cytrulinemia typu 2, CTLN2); oraz (iii) postać dziecięca z niepowodzeniem w rozwoju i dyslipidemią spowodowaną niedoborem cytryny (FTTDCD).
transporter cytryny (izoform 2-nośnik asparaginianu-glutaminianu wątroby) odgrywa rolę w różnych szlakach metabolicznych, w tym w glikolizie tlenowej, glukoneogenezie, cyklu mocznikowym oraz syntezie białek i nukleotydów. ,, Jego główną rolą jest transport asparaginianu z mitochondriów do cytozolu w zamian za glutaminian. , Prowadzi to do upośledzenia ureagenezy, ponieważ brakuje asparaginianu, będącego substratem syntetazy argininobursztynianowej, co powoduje akumulację cytruliny oraz amoniaku.
niedobór cytryny został po raz pierwszy opisany u pacjentów z Japonii, gdzie jego częstość występowania jest bardzo wysoka. Szacowane częstotliwości HOMOZYGOTÓW SLC25A13 zgłaszane przez Lu et al. jeden na 17 000 w Chinach, jeden na 19 000 w Japonii i jeden na 50 000 w Korei. Odnotowano jednak również przypadki z Wietnamu, Izraela, Czech, Stanów Zjednoczonych i Anglii. Do tej pory nie opublikowano żadnego raportu z Indii ani pacjenta pochodzenia indyjskiego. Dorośli pacjenci często manifestują objawy związane z tym niedoborem po spożyciu alkoholu i cukru, spożyciu leków i / lub po przejściu operacji. Informujemy o przypadku 26-letniego mężczyzny z epizodami ostrego nieprawidłowego zachowania neuropsychiatrycznego związanego z hiperamonemią i potwierdzonym niedoborem cytryny w badaniach molekularnych.
| ” opis przypadku | |
26-letni pacjent przedstawiony na oddział ratunkowy z ostrą sennością i częstymi epizodami dziwacznych zachowań od 6 tygodni. Początkowy Epizod rozpoczął się od nadmiernego letargu i senności. Podczas tego epizodu wykazywał dziwne zachowanie, w tym majaczenie, oraz nieodpowiedni śmiech i agresję. Nie można rozpoznać żadnego czynnika wyzwalającego, w szczególności gorączki, urazu, stresu lub zatrucia. Epizody nieprawidłowego zachowania neuropsychiatrycznego stały się nawracające z woskowym i słabnącym wzorem. Podczas jednego z epizodów, uogólnione napady toniczno-kloniczne wystąpiły z delirium i został hospitalizowany w swoim rodzinnym miejscu w Zachodnim Bengalu. Kiedy rozwinęła się dalsza depresja w sensorium, został przeniesiony do trzeciorzędowego ośrodka opieki. Elektroencefalografia (EEG) w tym czasie wykazała uogólnione wyładowania i nadmierną aktywność fal delta, ale jego tomografia komputerowa mózgu i rezonans magnetyczny były w normie, podobnie jak jego elektrokardiogram, RTG klatki piersiowej, USG jamy brzusznej i rutynowe morfologia, testy czynności wątroby i nerek, elektrolity, glukoza i hormony tarczycy oszacowanie. Porfiryny w moczu były negatywne. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego nie wykazało zakażenia. Amoniak w osoczu po wszystkich powyższych testach wynosił 298 µmol / L (normalny <35). Następnie został skierowany do naszego centrum w celu dalszej oceny i zarządzania.
po przyjęciu, jego parametry życiowe zostały utrzymane, ale jego zmysł był obniżony; zauważono obustronnie zwężone, ale równej wielkości źrenice bez ogniskowego deficytu neurologicznego. Napięcie mięśni i odruchy były normalne we wszystkich czterech kończynach. Reszta badań klinicznych była niczym niezwykłym.
podczas dalszych poszukiwań w celu ustalenia przyczyny encefalopatii, badania związane z wątrobą, w tym markery wirusowe i testy na chorobę Wilsona, były prawidłowe. Stężenie amoniaku w surowicy było tylko nieznacznie podwyższone (48 µmol/L). Stężenie aminokwasów w osoczu było w normie. Na normalnej diecie jego ogólny stan nieznacznie się poprawił.
w dniu 8 przyjęcia pacjent stał się senny i przestał odpowiadać na polecenia słowne. Jego parametry życiowe były stabilne. Poziom amoniaku wzrósł do 350 µmol/L. dodano benzoesan sodu (250 mg / kg / dobę w trzech dawkach podzielonych) w celu odtrucia amoniaku. Badania metaboliczne metodą tandemowej spektrometrii masowej wykazały podwyższony poziom cytruliny w osoczu (376 µmol/l; normalne 6-36 µmol / L), przy prawidłowym stężeniu kwasu argininobursztynowego, metioniny, glutaminy i argininy. Profil biochemiczny sugerował albo cytrulinemię typu 1 (niedobór syntetazy argininobursztynianowej), albo niedobór cytryny, w oparciu o łagodne zwiększenie cytruliny w osoczu. Molekularne badania genetyczne przeprowadzono poprzez sekwencjonowanie genu SLC25A13. Ujawnił dwie nowe heterozygotyczne mutacje: delecję pojedynczej pary zasad, c. 650delt (p.Phe217Serfs*33) w eksonie 7 i mutację missense, c. 869T>C (p. Ile290Thr) w eksonie 9 . Podczas gdy mutacja P.Phe217Serfs * 33 jest najprawdopodobniej mutacją powodującą chorobę ze względu na wprowadzenie wczesnego zatrzymania translacji, mutacja P. Ile290Thr jest również przewidywana jako choroba powodująca jeden w przewidywaniu in silico (np. http://mitonet.charite.de/MutationTaster/index.html).
 |
ryc. 1: Chromatogram pokazujący nukleotydy otaczające miejsce dwóch mutacji występujących u pacjenta. Panele a i C pokazują sytuację typu wild, podczas gdy panel B pokazuje przesunięcie ramki spowodowane usunięciem pojedynczej pary bazowej, c. 650delt (p.Phe217Serfs*33) w eksonie 7. Panel d pokazuje nową heterozygotyczną mutację missense, c. 869T> C (P. Ile290Thr) w eksonie 9. Strzałki wskazują dokładną pozycję mutacji Kliknij tutaj, aby zobaczyć |
stan ogólny pacjenta stopniowo poprawiał się poprzez modyfikację diety i został wypisany ze szpitala z poradą, aby przyjąć dietę wysokobiałkową i tłuszczową, ale o niskiej zawartości węglowodanów i uzupełnić dietę o L-argininę. Dwa lata po diagnozie, pozostaje stabilny bez dalszego kryzysu.
| ” dyskusja | |
typowe cechy kliniczne niedoboru cytryny u dorosłych obejmują objawy neuropsychiatryczne, takie jak Nocne majaczenie, agresja, drażliwość, nadpobudliwość, urojenia, dezorientacja, niepokój, senność, utrata pamięci, trzepotanie drżenie, drgawki i śpiączka; śmierć może wynikać z obrzęku mózgu. Objawy te są najprawdopodobniej związane z podwyższonym poziomem amoniaku i glutaminy w mózgu. Typowymi czynnikami wyzwalającymi są zmiany w diecie, a także okresowe choroby. Postępowanie dietetyczne pozostaje podstawą leczenia, przy czym zalecanym schematem jest ograniczenie węglowodanów oraz wzrost zawartości białka i tłuszczu (białko: tłuszcz: węglowodany lub stosunek PFC 19%:44%:37%), zgodnie z zaleceniami Japończyków. Ta dieta, o niskiej zawartości węglowodanów i wysokiej zawartości białka i tłuszczu, jest w przeciwieństwie do diety podawanej we wszystkich innych zaburzeniach hiperamonemicznych i w encefalopatii wątrobowej, gdzie ograniczenie białka wraz z dietą o wysokiej zawartości węglowodanów są podstawą postępowania dietetycznego. Pacjenci z niedoborem cytryny mają wrodzoną zamiłowanie do pokarmów bogatych w białko i tłuszcz oraz mają awersję do pokarmów bogatych w węglowodany. Nasz pacjent był być może zdrowy aż do kryzysu ze względu na jego wrodzone nawyki żywieniowe.
przeszczep wątroby pozostaje najbardziej skuteczną terapią niedoboru cytryny. Zabieg ten można idealnie zapobiec, stosując odpowiednie i ścisłe środki ostrożności dietetyczne. Suplementacja argininy jest skutecznym sposobem na obniżenie poziomu amoniaku we krwi, ponieważ pomaga utrzymać cykl mocznikowy. Pirogronian sodu został również wypróbowany i uznany za skuteczny w kilku przypadkach.
diagnoza niedoboru cytryny, choć rzadko, jest ważna, ponieważ jej postępowanie jest zupełnie odwrotne niż w przypadku innych zaburzeń cyklu mocznikowego. Leczenie hiperamonemii przez ograniczenie białka nieuchronnie okaże się śmiertelne w tym stanie. Ponadto wielu dorosłych przyjmuje się na oddział intensywnej terapii z encefalopatią z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym (z powodu hiperamonemii). W tych okolicznościach często podaje się terapię glicerolową, która okazała się szkodliwa dla tych pacjentów. Dzieje się tak, ponieważ glicerol zwiększa stosunek NADH+/NAD w cytozolu hepatocytów, powodując dalsze zaburzenia metaboliczne, prowadząc do zwiększonego uszkodzenia komórek wątrobowych, encefalopatii, a czasami śmierci.
ten opis przypadku podkreśla potrzebę utrzymania wysokiego wskaźnika podejrzeń u dorosłych z niewyjaśnioną encefalopatią, z hiperamonemią lub bez, oraz włączenia analizy amoniaku do protokołu badań przesiewowych, ponieważ osiągnięcie wczesnej diagnozy ma ogromne znaczenie dla dobrego wyniku pacjenta. Jest to pierwszy pacjent z Indii zgłaszany jako mający niedobór cytryny, dodatkowo podkreślając fakt, że to zaburzenie jest naprawdę pan-etniczne.
| ” potwierdzenie | |
autorzy chcieliby podziękować Dr Anil Arora, Starszy Konsultant gastroenterolog, Sir Ganga Ram Hospital za skierowanie sprawy i pomoc w zarządzaniu sprawą. Prace nad zaburzeniami cyklu mocznikowego są wspierane przez szwajcarską Narodową Fundację naukową (grant 310030_153196 dla JH).
| ” Bibliografia | |
|
Saheki T, Kobayashi K. Niedobór mitochondrialnego nośnika glutaminianu asparaginianu (cytryny) jako przyczyny wystąpienia Cytrulinemii typu II u dorosłych (CTLN2) i idiopatycznego noworodkowego zapalenia wątroby (NICCD). J Hum Genet 2002; 47: 333-41.
|
|
|
Kobayashi K, Saheki T, Song YZ. Niedobór Cytryny. 2005 Sep 16 W: Pagon RA, Adam MP, Amemiya a, Ardinder HH, Bean LJH, Bird TD, Dolan C, Fong C-T, Smith RJH, Stephens K, Wallace SE, editors. Generaeviews®. 1993-2015 Dostępny od: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1181
|
|
|
Saheki T, Kobayashi K, Iijima M, Nishi I, Yasuda T, Yamaguchi N, et al. Patogeneza i patofizjologia niedoboru cytryny (mitochondrialnego nośnika glutaminianu asparaginianu). Metab Brain Dis 2002;17: 335-46.
|
|
|
Lu Yb, Kobayashi K, Ushikai m, Tabata a, Iijima M, Li MX, et al. Częstość i dystrybucja w Azji Wschodniej 12 mutacji zidentyfikowanych w genie SLC25A13 u japońskich pacjentów z niedoborem cytryny. J Hum Genet 2005; 50: 338-46.
|
|
|
Song YZ, Zhang ZH, Lin WX, Zhao XJ, Deng M, Ma YL, et al. Analiza genów SLC25A13 w niedoborze cytryny: szesnaście nowych mutacji u pacjentów z Azji Wschodniej i dystrybucja mutacji w dużej kohorcie pediatrycznej w Chinach. PLoS One 2013; 8: e74544.
|
|
|
Fukushima K, Yazaki m, Nakamura m, Tanaka I, Kobayashi K, Saheki T, et al. Konwencjonalna dieta leczenie hiperamonemii jest ryzykowne w leczeniu encefalopatii wątrobowej związanej z niedoborem cytryny. Intern Med 2010;49: 243-7.
|
|
|
Kimura N, Kubo N, Narumi s, Toyoki Y, Ishido K, Kudo D, et al. Przeszczep wątroby a leczenie zachowawcze cytrulinemii typu II u dorosłych: nasze doświadczenia i przegląd literatury. Transplant Proc 2013; 45: 3432-7.
|
|
|
Yazaki M, Ikeda S, Kobayashi K, Saheki T. podejście terapeutyczne dla pacjentów z cytrulinemią II typu dorosłych (ctln2): skuteczność leczenia dietą niskowęglowodanową i pirogronianem sodu. Rinsho Shinkeigaku 2010; 50: 844-7.
|
|
|
Yazaki m, Takei Y, Kobayashi K, Saheki T, Ikeda S. ryzyko nasilonej encefalopatii po dożylnym leczeniu glicerolem u pacjentów z Cytrulinemią II typu dorosłych (ctln2). Intern Med 2005;44:188-95.
|
dane liczbowe
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||