wprowadzenie
antybiotyki Beta-laktamowe są powszechnie przepisywanymi lekami i często zgłaszano reakcje alergiczne na nie. Ich wspólną strukturą molekularną jest pierścień beta-laktamowy, który jest połączony z drugim pierścieniem o różnej strukturze.
kwas klawulanowy jest antybiotykiem beta-laktamowym o silnym działaniu hamującym przeciwko beta-laktamazom, ale o słabej aktywności przeciwbakteryjnej. W praktyce klinicznej jest związany z amoksycyliną, która ma silne działanie przeciwbakteryjne. Badania przeprowadzone do tej pory wskazują, że kwas klawulanowy ulega degradacji do niestabilnych metabolitów o niskim charakterze immunogenności i odnotowano kilka przypadków alergii na ten związek, opóźnionych 1 lub natychmiastowych 2 reakcji.
w naszej przychodni nie jest możliwe określenie IgE swoistego dla kwasu klawulanowego, ani wykonanie testu śródskórnego z samym kwasem klawulanowym, ponieważ nie ma dostępnego komercyjnego związku zawierającego tylko tę cząsteczkę. Ponadto w tej chwili nie ma standardowego testu na kwas klawulanowy, a czułość swoistego IgE, gdy test ten jest dostępny, jest niska.
jednak w ostatnich latach odnotowano wiele doniesień o alergii na kwas klawulanowy w połączeniu kwasu klawulanowego-amoksycyliny. Ważne jest, aby odróżnić ten rodzaj alergii ze względu na implikacje kliniczne diagnozy alergii amoksycyliny.
celem pracy było opisanie kilku przypadków alergii na kwas klawulanowy u dzieci, które wcześniej tolerowały amoksycylinę, procesu diagnozy i proponowanych przez nas alternatyw terapeutycznych. Chociaż wiadomo, że wyraźna reaktywność krzyżowa między A-CL i aksetylem cefuroksymu nie istnieje, zdecydowano się na zastosowanie TPO z aksetylem cefuroksymu w celu pokrycia podobnego spektrum działania z a-CL. Wszystkie dzieci uwzględnione w badaniu tolerowały amoksycylinę później bez problemów.
cele
przedstawienie szeregu przypadków dzieci, u których po doustnym podaniu amoksycyliny/kwasu klawulanowego wystąpiło działanie niepożądane sugerujące nadwrażliwość pośredniczoną przez IgE i u których stwierdzono nadwrażliwość na kwas klawulanowy.
pacjenci i metody
retrospektywne badanie opisowe dzieci ze zdiagnozowaną alergią na kwas klawulanowy (n = 10) w sekcji alergii dziecięcej Szpitala Uniwersyteckiego Dr Peset w Walencji (Hiszpania) W latach 2000-2005.
In order to diagnose the patients we designed a protocol consisting of the following: complete medical history; complementary examination (after receiving informed consent from parents/tutors): haemogram; total IgE; specific IgE (CAP-System) to amoxicillin, ampicillin, penicilloyl G, V and cefaclor; Skin prick test (SPT) 10mg/ml and intradermal (ID) Test 1mg/ml (0,02mL) for beta-lactams (PPL, MDM, amoxicillin, ampicillin, amoxicillin/clavulanic acid (A-CL)) and cefuroxime prick and Intradermal- reaction (ID) 2mg/ml.
dzieci uznano za uczulone na a-CL, gdy wykazano reakcję na ten lek, która może być pośredniczona przez IgE, która była natychmiastowa lub opóźniona. Swoiste IgE (CAP-System) uznano za pozytywne, gdy więcej niż 0,35 KUA / l. testy punktowe skóry uznano za pozytywne z pęczkiem o średnicy 3 mm, który pojawił się po 15-20min. z negatywną odpowiedzią uzyskaną z kontroli soli fizjologicznej (0,9% soli fizjologicznej) i pozytywną odpowiedzią histaminy. U pacjentów, u których przeprowadzono reakcję śródskórną (ID), wielkość wheal została zarejestrowana przed i 20 minut po badaniu. Wyniki uznano za pozytywne, gdy zaobserwowano wzrost średnicy bąbla (5 mm). Testy skórne mierzono po 15-20 minutach (reakcja natychmiastowa), 6-8 godzinach (reakcja częściowo opóźniona) i 48-72 godzinach (reakcja opóźniona). W celu ustalenia kryterium swoistości i wykluczenia reakcji drażniących w testach skórnych z A-CL, zastosowaliśmy 20 zdrowych kontroli, każda sparowana pod względem wieku i płci z jednym z naszych pacjentów, u których testy skórne dały wynik negatywny dla tych samych stężeń stosowanych w diagnostyce naszej serii przypadków.
w przypadkach, w których było to wskazane (negatywność w poprzednich testach), doustny test tolerancji (OTT) wykonywano z podawaną doustnie amoksycyliną w stopniowo zwiększających się dawkach (1/100 dawki terapeutycznej, 1/10 dawki terapeutycznej i dawki terapeutycznej w szpitalu, w odstępach 1 godziny (w celu oceny natychmiastowych i przyspieszonych reakcji), a następnie zalecano przyjmowanie dawki terapeutycznej w domu co 12 godzin przez 7 dni (w celu oceny opóźnionych reakcji). Następnie OTT przeprowadzono z a-CL, stosując tę samą metodę, jak opisano wcześniej. Rodzice dzieci zostali ostrzeżeni, że w przypadku reakcji powinni przerwać przyjmowanie leku i samodzielnie podawać doustne leki przeciwhistaminowe i / lub kortykosteroid i skonsultować się z naszym zespołem. OTT uznano za pozytywny w przypadku stwierdzenia działania niepożądanego (pokrzywka i (lub) obrzęk naczynioruchowy, wykwit plamkowo-grudkowy, rumień wielopostaciowy itp.) w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu. Takie działania niepożądane wystąpiły w ciągu pierwszych 30 minut po podaniu doustnym; dlatego też wszystkie przypadki uznano za natychmiastowe reakcje. Następnie pacjenci tolerowali amoksycylinę bez żadnych dowodów na działanie niepożądane.
w przypadkach z pozytywnym doustnym prowokacją do A-CL, OTT przeprowadzono z doustnym podawaniem aksetylu cefuroksymu zgodnie z opisaną powyżej metodą, po uzyskaniu ujemnych wyników w badaniu CAP-SYSTEM dla cefakloru i testach skórnych dla cefuroksymu.
wyniki
w latach 2000-2005 10 dzieci z alergią na kwas klawulanowy (6 mężczyzn i 4 kobiety) w wieku od 4 do 12 lat było leczonych w sekcji alergii Dziecięcej w Szpitalu Uniwersyteckim Dr Peset w Walencji. Ich objawami klinicznymi były pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy lub pokrzywka-obrzęk naczynioruchowy. Objawy te pojawiły się u wszystkich pacjentów natychmiast po doustnym podaniu leku. Aby przeprowadzić badanie, konieczne jest zebranie wystarczających i dokładnych danych dotyczących objawów klinicznych i chronologicznego związku między podaniem leku a objawami.
jeśli wywiad medyczny wskazuje na reakcję z powodu nadwrażliwości, po poinformowaniu pacjenta (i jego rodziców lub opiekunów) o możliwym ryzyku związanym z tym i uzyskaniu ich zgody, można wykonać test alergiczny. Testy skórne należy ocenić pod kątem reakcji natychmiastowych (1–45min, średnio 20min), przyspieszonych (8 godzin) i opóźnionych (48-72 godzin).
u naszych 10 pacjentów stwierdzono natychmiastowe reakcje na a-CL u dzieci, które wcześniej tolerowały ten sam związek. Pacjenci ci skarżyli się na pokrzywkę lub pokrzywko-obrzęk naczynioruchowy kilka godzin po rozpoczęciu leczenia A-CL.
we wszystkich przypadkach testy swoiste IgE, testy ukłucia i test ID na obecność beta-laktamów były negatywne. Przypadki (n = 10) okazały się tolerancyjne na doustne podawanie dawek 50 mg/kg mc./dobę amoksycyliny przez 7 dni. Ponieważ kwas klawulanowy w wyizolowanej postaci nie był dostępny, we wszystkich przypadkach wykonaliśmy testy prick i ID dla a-CL. Po negatywnym wyniku testu skórnego pacjenci otrzymywali doustnie A-CL (50 mg / kg mc. / dobę), gdzie ujawniły się wcześniej wymienione reakcje. Zgodnie z ustaleniami opublikowanymi przez innych autorów stwierdziliśmy, że nie było dodatkowego ryzyka wśród pacjentów z reakcjami na inne leki w wywiadzie. Pacjenci tolerowali amoksycylinę bez żadnych objawów niepożądanych.
dyskusja
wiarygodna diagnoza jest skomplikowana, z jednej strony przez trudności w znalezieniu preparatu, który zawiera wyłącznie kwas klawulanowy do wykonywania testów skórnych, a z drugiej strony z powodu braku testów in vitro do wykrywania specyficznych IgE, które są ważne dla tej cząsteczki. W ten sposób rozpoznanie opiera się na wykluczeniu wrażliwości na amoksycylinę po reakcji na a-CL. W takich okolicznościach można spekulować, że za reakcję odpowiada cząsteczka kwasu klawulanowego.
odpowiedź na test skórny zmniejsza się o 10% rocznie po reakcji alergicznej, a 78% pacjentów z wcześniejszymi reakcjami na penicylinę daje negatywne wyniki w testach skórnych przeprowadzonych po 10 latach unikania tego leku. W naszej serii przypadków okres między reakcją a wykonaniem testu wynosił około roku, co prowadzi do przekonania, że wyniki testów skórnych były dokładne i sprawiły, że nie trzeba było powtarzać testów skórnych miesiąc po prowokacji, aby wykluczyć fałszywe negatywy.
w obliczu diagnozy alergii na kwas klawulanowy, konieczne jest znalezienie alternatywnych terapii, które obejmują spektrum przeciwbakteryjne kombinacji a-CL. Szacuje się, że reaktywność krzyżowa między penicyliną a cefalosporyną wynosi 10% dla cefalosporyn pierwszej generacji I 1-3% dla cefalosporyn trzeciej generacji3. W naszym przypadku zaleciliśmy doustne podawanie cefuroksymu-aksetylu po negatywnym wyniku testów skórnych i określeniu swoistego IgE dla cefakloru, ze względu na brak dostępności swoistego IgE dla cefuroksymu. W związku z tym, biorąc pod uwagę podobne spektrum działania kwasu klawulanowego i aksetylu cefuroksymu w zakażeniach,w przypadku których kwas klawulanowy wydaje się być pierwszą opcją, ten ostatni lek może być przepisywany jako alternatywny4, 5.
ze względu na zerową aktywność krzyżową kwasu klawulanowego z innymi beta-laktamazami, po potwierdzeniu tolerancji na amoksycylinę, możemy zalecić selektywne unikanie kwasu klawulanowego.
w podsumowaniu podkreślamy, że: 1) chociaż alergia na kwas klawulanowy jest rzadka, cząsteczka ta powinna być podejrzana podczas badania przyczyny niepożądanego działania na amoksycylinę/kwas klawulanowy. 2) możemy potwierdzić nadwrażliwość na kwas klawulanowy przez dodatnie doustne wyzwanie na amoksycylinę-kwas klawulanowy i tolerancję na amoksycylinę po tym. 3) biorąc pod uwagę znikomą reaktywność krzyżową kwasu klawulanowego z innymi beta-laktamazami, nie jest konieczne zabranianie reszty antybiotyków należących do tej samej rodziny.