Mykofenolan sodu a mykofenolan mofetylu: przegląd ich cech porównawczych

jak przytoczyć ten artykuł:
Zolezzi M. Mycophenolate Sodium versus Mycophenolate Mofetil: a Review of their Comparative Features. Saudi J nerka Dis Transpl 2005;16:140-5

jak przytoczyć ten URL:
Zolezzi M. Mycophenolate Sodium versus Mycophenolate Mofetil: a Review of their Comparative Features. Saudi J. Dis Transpl 2005 ;16: 140-5. Dostępne od: https://www.sjkdt.org/text.asp?2005/16/2/140/32932

wprowadzenie

Mycophenolate sodium (ECMS) z powłoką dojelitową (Myofortic®, Novartis Inc.) został zatwierdzony przez Ministerstwo Zdrowia Arabii Saudyjskiej w kwietniu 2003 roku, wkrótce po tym, jak nowy produkt otrzymał swoją pierwszą homologację regulacyjną w Szwajcarii w październiku 2002 roku. Od tego czasu ECMS zyskał aprobatę w ponad 36 krajach na całym świecie. ECMS był również zgodny z Europejską procedurą wzajemnego uznawania (MRP) i został zatwierdzony do zapobiegania ostremu odrzuceniu przeszczepu allogenicznego nerek u dorosłych pacjentów w lutym 2004 r. Food and Drug Administration (FDA) zatwierdziła go do stosowania w połączeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w celu zapobiegania odrzuceniu narządów u pacjentów po przeszczepieniu nerki. FDA oparła swoją zgodę na wynikach dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, podwójnie ślepych badań klinicznych z udziałem ponad 700 pacjentów po przeszczepieniu nerki (de novo) i leczeniu podtrzymującym, w porównaniu z mykofenolanem mofetylu (MMF). , Te badania i niektóre dodatkowe literatura na temat ECM i FRP zostaną poddane przeglądowi w tym artykule.

przegląd ECMS

ECMS to nowy preparat powlekany jelitowo, który dostarcza aktywne ugrupowanie Kwas mykofenolowy (MPa), który został po raz pierwszy wyizolowany z pleśni Penicillin glaucum w 1898 roku. MPa hamuje dehydrogenazę monofosforanu inozyny (IMPDH), ważny enzym w syntezie de novo nukleotydu guanozyny, zapobiegając jego wbudowywaniu do DNA, hamując w ten sposób wzrost i podział limfocytów. MPA jest tą samą aktywną cząsteczką dostarczaną przez prolekowe MMF (Cellcept®, Roche Pharmaceuticals), która jest łączona z cząsteczką mofetylu w celu poprawy biodostępności leku po podaniu doustnym.
działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego znacznie ograniczyły skuteczne wykorzystanie środków zawierających MPA, takich jak MMF. ECMS został zaprojektowany w celu zmniejszenia niepożądanych zdarzeń dotyczących przewodu pokarmowego MPa (w szczególności nudności, wymioty, niestrawność i ból brzucha), jednocześnie umożliwiając bardziej trwałe wchłanianie MPa dostarczanego do jelita cienkiego. Udowodniono to dłuższym czasem ECMS do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (2 godziny) w porównaniu z MMF (0,8 godziny), zmniejszając tym samym możliwość wystąpienia toksyczności górnego odcinka przewodu pokarmowego. Sugerowano również, że większa i bardziej długotrwała ekspozycja na MPA może być osiągnięta dzięki ECMS , co z kolei może poprawić wyniki u pacjentów po przeszczepieniu nerki.

skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

dwa ważne, kluczowe badania kliniczne III fazy (znane jako ERL B301 i ERL B302), w których badano skuteczność i bezpieczeństwo ECMS w transplantacji nerki, podsumowano w .
wyniki badania 1 – ERL B301: skuteczność i bezpieczeństwo
w tym badaniu oceniano skuteczność i tolerancję ECMS w porównaniu z MMF. Obie grupy były dobrze dopasowane do charakterystyki pacjenta. Porównywalną skuteczność wykazano w pierwszych sześciu miesiącach po transplantacji; odsetek ostrych odrzuceń wynosił 20,7% w grupie ECMS w porównaniu z 22,4% w grupie MMF (p nie było znaczące). Podobne były również wskaźniki zgonów, utraty przeszczepu i utraty wyników obserwacji. W szczególności częstość występowania działań niepożądanych (w tym dotyczących przewodu pokarmowego) była porównywalna pomiędzy tymi dwiema grupami.
wyniki badania 2 – ERL B302: tolerancja i bezpieczeństwo
celem tego badania była ocena bezpieczeństwa i tolerancji ECMS w celu ustalenia, czy stabilni biorcy przeszczepu nerki z MMF mogą bezpiecznie przekształcić się w ECMS. Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny częstości i ciężkości zdarzeń żołądkowo-jelitowych i neutropenii w ciągu pierwszych trzech miesięcy nie miał znaczenia dla obu grup. Ponadto częstość ostrego odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu, zgonu i utraty wyników obserwacji wynosiła 3,1% w grupie ECMS i 3,7% w grupie MMF (p nie była istotna).
w obu badaniach leczenie ECMS utrzymywało się z czasem na większą ogólnoustrojową ekspozycję na MPA, chociaż ogólna skuteczność nie była wyższa. Decyzja FDA dotycząca ECMS została podjęta na podstawie wyników tych badań, w których wzięło udział ponad 700 pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo i podtrzymującej.
zarówno hematologiczne, jak i żołądkowo-jelitowe działania niepożądane są związane ze stosowaniem środków zawierających MPAC, takich jak MMF i ECMS. Te działania niepożądane obejmują niedokrwistość, zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych, nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie żołądka i wrzody. We wcześniejszych badaniach z MMF (typowa dawka 2 g na dobę), różne działania niepożądane w obrębie przewodu pokarmowego obserwowano do 48% pacjentów: nudności / wymioty do 34%, ból brzucha do 25%, a dyskomfort w żołądku do 10%. W kluczowych badaniach klinicznych omówionych powyżej, ECMS i MMF wykazały podobne profile działań niepożądanych. Najczęstsze działania niepożądane związane z ECMS w badaniach klinicznych obejmują zaparcia,nudności, biegunkę i zapalenie nosogardzieli u pacjentów podtrzymujących. Działania niepożądane zgłaszane u ponad 20% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone cyklosporyną i kortykosteroidami w 12-miesięcznym badaniu nerek de novo oraz w badaniach nerek podtrzymujących były podobne w grupach pacjentów otrzymujących ECMS i MMF.

względy terapeutyczne

wyniki badań przedstawionych w niniejszym przeglądzie nie wykazały statystycznie istotnych różnic w bezpieczeństwie lub skuteczności między ECM a FRP. Badania wykazały, że do 7% pacjentów przyjmujących MMF wymagało co najmniej jednej zmiany dawki. U pacjentów, u których zastosowano początkowe zmniejszenie dawki MMF, ryzyko ostrego odrzucenia przeszczepu było ośmiokrotnie większe niż u pacjentów, u których nie dokonano modyfikacji dawki. Dla tych pacjentów, ECMS może być odpowiednią alternatywą.

informacje dotyczące przepisywania ECMS

1. Dawka i sposób podawania
ECMS jest obecnie dostępny w postaci tabletek delayedrelease zawierających 180 lub 360 mg MPA. Nieaktywne składniki obejmują koloidalny dwutlenek krzemu, krospowidon, laktozę bezwodną, stearynian magnezu, powidon (K-30) i skrobię. Zalecana dawka u dorosłych po przeszczepieniu nerki wynosi 720 mg dwa razy na dobę (dwa razy na dobę), najlepiej na czczo, godzinę przed lub dwie godziny po spożyciu pokarmu. U pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 10 ml/min nie jest wymagana modyfikacja dawkowania w przypadku niewydolności nerek; jednakże u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 10 ml / min należy obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy toksyczności MPA. Chociaż w badaniach klinicznych nie stwierdzono różnic w odpowiedziach na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych, dobór dawki u pacjentów w podeszłym wieku powinien być ostrożny, odzwierciedlając większą częstość występowania pogorszenia czynności wątroby, nerek lub serca oraz współistniejących chorób lub innych leków.
u dzieci dawka musi być dostosowana do powierzchni ciała (body surface area, BSA). Obecnie zalecana dawka wynosi 400 mg / m2 dwa razy na dobę, maksymalnie 720 mg dwa razy na dobę. Zalecenia dotyczące dawkowania opierają się na wynikach jednego badania, w którym stwierdzono, że profil farmakokinetyczny ECMS u dzieci był podobny do obserwowanego w populacji dorosłych. Konieczne są jednak dalsze dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej grupie wiekowej.
pacjentom należy zalecić, aby nie rozgniatać, nie żuć ani nie kroić tabletek przed spożyciem. Tabletki należy połykać w całości w celu zachowania integralności powłoki jelitowej. Niektóre badania wykazały, że posiłki o wysokiej zawartości tłuszczu mogą wpływać na szybkość wchłaniania tego leku. Aby uniknąć zmienności wchłaniania MPA między dawkami, ECMS należy przyjmować na pusty żołądek.
2. Środki ostrożności i parametry monitorowania

ogólnie u pacjentów otrzymujących Schematy immunosupresyjne obejmujące połączenia leków, w tym ECMS, jako część schematu immunosupresyjnego, występuje zwiększona podatność na zakażenia, możliwy rozwój chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry. Wydaje się jednak, że ryzyko to jest związane z intensywnością i czasem trwania immunosupresji, a nie ze stosowaniem jakichkolwiek specyficznych leków.
ze względu na powyższe ryzyko, pacjenci otrzymujący ECMS powinni być leczeni w ośrodkach wyposażonych i wyposażonych w odpowiednie zaplecze laboratoryjne i medyczne. Zaleca się wykonywanie morfologii krwi raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc, dwa razy w miesiącu przez drugi i trzeci miesiąc leczenia oraz co miesiąc przez kolejne dziewięć miesięcy. W przypadku wystąpienia neutropenii należy odpowiednio dostosować dawkę ECMS.
amerykańska FDA przypisała ECM kategorię ciąży C; to znaczy, powinien być stosowany u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.
chociaż nie przeprowadzono odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży, obserwowano badania teratologiczne u zwierząt otrzymujących ECMS, wady rozwojowe u potomstwa.
3. Interakcje leków
nie ma dostępnych wielu badań dotyczących interakcji leków z ECMS i ważne jest, aby pamiętać, że niektóre interakcje zgłaszane z MMF mogą również wystąpić z ECMS. wymienia kilka zgłoszonych interakcji z ECMS. , Również, leki, które zmieniają Flora przewodu pokarmowego mogą wchodzić w interakcje z ECMS przez zakłócenie krążenia jelitowo-wątrobowego. Interferencja glukoronidu kwasu mykofenolowego, głównego metabolitu MPA, może również prowadzić do mniejszej ilości MPa dostępnego do wchłaniania.

cechy porównawcze z FRP

ważne jest, aby zrozumieć, że MPa jest aktywnym ugrupowaniem zapewniającym właściwości immunosupresyjne zarówno ECMS, jak i MMF. Główna różnica między nimi polega na tym, że MMF musi być najpierw metabolizowany do aktywnego MPA, podczas gdy ECMS jest preparatem MPa powlekanym jelitowo. W przeciwieństwie do MMF, który jest wchłaniany w żołądku, ECMS jest wchłaniany głównie w jelicie cienkim.
ważną kwestią, która została omówiona w literaturze jako szczególnie ważna przy porównywaniu tych dwóch leków, są sugestywne dowody na to, że skuteczność terapeutyczna MPA jest zwiększona, gdy jego ekspozycja ogólnoustrojowa, wyrażona jako AUC (0-24h), jest większa niż 30 µg/ml. Przy standardowych dawkach ECMS był w stanie konsekwentnie osiągnąć ten cel. Jednakże w dwóch kluczowych badaniach klinicznych opisanych wcześniej nie powodowało to statystycznie istotnej różnicy w zmniejszeniu odrzucenia przeszczepu alogenicznego, utraty przeszczepu lub śmierci pacjenta w porównaniu z MMF. , Inne różnice między tymi dwoma solami są podsumowane w . ,

Zmiana pacjentów z MMF na ECMS

kluczowe, 12-miesięczne, randomizowane, wieloośrodkowe badanie fazy III z podwójnie ślepą próbą, podwójnie ślepą próbą, w grupach równoległych miało na celu ustalenie, czy pacjenci po przeszczepieniu nerki podtrzymującej otrzymujący MMF mogą być przekształcani na leczenie ECMS bez uszczerbku dla profilu bezpieczeństwa i skuteczności. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi bezpieczeństwa były częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego po 3 miesiącach oraz częstość występowania neutropenii, zdefiniowana jako 3, w ciągu pierwszych 3 miesięcy. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ocenę ogólnych profili bezpieczeństwa i skuteczności. Pacjenci otrzymywali ECMS, 720 mg dwa razy na dobę lub MMF, 1000 mg dwa razy na dobę przez 12 miesięcy.
wyniki wykazały tendencję faworyzującą ECMS w ocenie nasilenia zdarzeń niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego, co sugeruje potencjalną korzyść wynikającą z MPa w postaci otoczki jelitowej. Pod względem skuteczności, w okresie 12 miesięcy badania zaobserwowano tendencję do występowania u pacjentów z ECMS mniejszej liczby niepowodzeń w skuteczności (złożona zmienna potwierdzona biopsją ostrego odrzucenia przeszczepu, utraty przeszczepu, zgonu lub utraty do obserwacji). Niedawno opublikowano również podobny raport innych badaczy.
chociaż badanie to sugeruje, że pacjenci po przeszczepieniu nerki w leczeniu podtrzymującym otrzymujący MMF mogą być przekształcani w ECM bez wpływu na skuteczność lub tolerancję, wyniki te muszą zostać potwierdzone w większych badaniach. Rozważając tę zmianę, należy pamiętać, że tabletek i kapsułek ECMS i MMF nie należy stosować zamiennie bez nadzoru lekarza, ponieważ szybkość wchłaniania po podaniu tych dwóch produktów nie jest równoważna.

względy Farmakoekonomiczne

we wszystkich obecnie dostępnych badaniach farmakoekonomicznych porównano MMF z azatiopryną. Analiza skutków gospodarczych stosowania ECM zamiast FRP nie została dziś uwzględniona w żadnych dostępnych sprawozdaniach, dlatego należy ją zbadać. Jednak na podstawie bezpośrednich kosztów nabycia leków ECMS był wprowadzany do obrotu w niektórych krajach po nieco niższych kosztach niż FRP, w równoważnych dawkach w przypadku przeszczepu nerki u dorosłych.

wnioski

biorąc pod uwagę ograniczoną liczbę badań porównujących te dwa czynniki, trudno jest sformułować istotne uwagi końcowe dotyczące zalet stosowania ECM w stosunku do FRP. Oczywiste jest jednak, że ECMS stanowi alternatywę dla znacznej liczby pacjentów cierpiących na częstą nietolerancję żołądkowo-jelitową zgłaszaną po MMF. Czy stała zdolność ECMS do osiągnięcia docelowego AUC (0-24) >30 µg / ml ma znaczenie kliniczne, wymaga dalszych badań.

	Historia zatwierdzenia Myfortic® FDA. U. S. Food and Drug Administration. Centrum Oceny i badań leków. Informacje Dotyczące Przepisywania. URL (dostęp w sierpniu 1, 2004): http://www.fda.gov/cder/foi/appletter/2004/50791ltr.pdf
	Salvadori m, Holzer H, De Mattos A, et al. Mykofenolan sodu powlekany jelitowo jest terapeutycznie równoważny z mykofenolanem mofetylu u pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo. Am J. 2004;4(2):231-6.
	Budde K, Curtis J, Knoll G, et al. Mykofenolan sodu powlekany jelitowo może być bezpiecznie stosowany u pacjentów po przeszczepieniu nerki podtrzymującej: wyniki rocznego badania. Am J. 2004;4(2):237-43.
	Gabardi S, Tran JL, Clarkson Mr. Entericcoated mykohphenolate sodium. Ann Pharmacother 2003; 37(11): 1685-93.
	Watts RW. Some regulatory and integrative aspects of purine nucleotide biosynthesis and its control: an overview. Adv Enzym Regul 1983;21: 33-51.
	Halloran P, Mathew T, Tomlanovich s, et al. Mykofenolan mofetylu u biorców przeszczepu alogenicznego nerek: zbiorcza analiza skuteczności trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu. Transplantacja 1997; 63(1): 39-47.
	Bjarnason I. powłoka jelitowa mykofenolanu sodu: racjonalne podejście do ograniczenia miejscowych zmian w przewodzie pokarmowym i rozszerzenia indeksu terapeutycznego mykofenolanu. Transplant Proc 2001; 33: 3238-40.
	Schmouder R, Faucharld P, Arns W, et al. Ogólnoustrojowa ekspozycja na Kwas mykofenolowy (MPA) jest większa w przypadku Myofortic TM niż w przypadku MMF. American Transplantation Congress, 28 kwietnia-1 maja 2002, Waszyngton, USA. Plakat Nr 380. URL (dostęp 1 sierpnia 2004): http://www.translantationschweiz. ch / f / myfortic / studien_02htm
	Shaw LM, Holt DW, Oellerich M, Meiser B, van Gelder T. Current issues in therapeutic drug monitoring of mycophenolate acid: report of a roundtable discussion. Ther Drug Monit 2001;23: 305-15.
	Granger DK. Mykofenolan sodu powlekany jelitowo: wyniki dwóch kluczowych globalnych wieloośrodkowych badań klinicznych. Transplant Proc 2001; 33: 3241-4.
	Knoll G, MacDonald i, Khan a, Van Walraven C. zmniejszenie dawki mykofenolanu mofetylu i ryzyko ostrego odrzucenia przeszczepu nerki. J Am Soc 2003;14: 2381-6.
	Pelletier RP, Akin B, et al. Wpływ schematu dawkowania mykofenolanu mofetylu na wynik kliniczny po przeszczepieniu nerki. Clin 2003;17: 200-5.
	monografia produktu. Myofortic® (mykofenolan sodu). Novartis Pharma, USA, luty 2004.
	Ettenger R, Choi L, Al-Akash S, et al. Farmakokinetyka pojedynczej dawki mykofenolanu sodu powlekanego jelitowo u stabilnych dzieci po przeszczepieniu nerki: wyniki wstępne. XIX Międzynarodowy Kongres Towarzystwa Transplantacyjnego. Miami, USA, 25-30 sierpnia 2002. URL (dostęp 1 sierpnia 2004): http://www.translantationschweiz.ch/f/myfortic/studien_08.htm
	Budde K, Glander P, Diekmann F, et al. Mykofenolan sodu powlekany jelitowo: bezpieczna konwersja z mykofenolanu mofetylu u pacjentów po przeszczepieniu nerki w leczeniu podtrzymującym. Transplant Proc 2004; 36(2004): 524S-7S.
	Sollinger H. mykofenolan sodu powlekany jelitowo: równoważność terapeutyczna z mykofenolanem mofetylu u pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo. Przeszczep Proc 2004; 36(2004): 517s-20s.