klozapina jest nietypowym lekiem przeciwpsychotycznym, który ma kilka zalet w porównaniu z konwencjonalnymi lekami przeciwpsychotycznymi, z których nie mniej ważna jest jego wyższa skuteczność. Jednak wysokie ryzyko agranulocytozy (0,8% pacjentów) związane z leczeniem klozapiną spowodowało ograniczone wskazania do jej stosowania.Mechanizm agranulocytozy indukowanej klozapiną nie jest jasny. Komórki docelowe dotknięte są prekursory mieloidalne, chociaż dojrzały neutrofil może być również ukierunkowane jednocześnie. Nie ma przekonujących dowodów na bezpośrednią toksyczność związku macierzystego lub jego stabilnych metabolitów (demetyloklozapiny i N-tlenku klozapiny). Klozapina jest również metabolizowana przez mikrosomy wątroby, neutrofile krwi obwodowej i ich prekursory w szpiku kostnym do chemicznie reaktywnego związku pośredniego, który został uznany za jon nitreniowy. Wykazano, że ten toksyczny metabolit kowalencyjnie wiąże się z białkami neutrofilów, co sugeruje, że może brać udział w patogenezie toksyczności. Nie jest jednak jasne, w jaki sposób pośredniczy toksyczność. Jon nitreniowy może wiązać się z niezbędnymi białkami komórkowymi i zakłócać funkcję neutrofilów lub, alternatywnie, może działać jako hapten i inicjować reakcję immunologiczną, w wyniku której pośredniczy w immunologicznym zniszczeniu neutrofilów. Istnieją pośrednie dowody na poparcie obu mechanizmów, chociaż nadal brakuje jasnych bezpośrednich dowodów. Rola cytokin i apoptozy w patogenezie agranulocytozy jest niejasna.Powód, dla którego agranulocytoza dotyczy tylko około 1% osób leczonych klozapiną, nie został wyjaśniony. Istnieją dowody sugerujące zarówno główne złożone antygeny zgodności histologicznej, jak i warianty białka szoku cieplnego w określaniu indywidualnej wrażliwości, chociaż należy zbadać więcej pacjentów z różnych środowisk etnicznych.Ostatecznym celem badań nad agranulocytozą indukowaną klozapiną powinno być prospektywne przewidywanie, które osoby rozwiną agranulocytozę i / lub opracowanie analogów, które zachowują skuteczność, ale nie są toksyczne. Ten pierwszy jest skomplikowany przez fakt, że predyspozycje mogą być wieloczynnikowe,a zatem przewidywanie może wymagać wielu testów, które mogą być statystyczne, ale nie bezwzględne. To ostatnie zależy od identyfikacji mechanizmu toksyczności i właściwości chemicznych klozapiny, które są odpowiedzialne za toksyczność. Wiedza ta może pozwolić na racjonalne zaprojektowanie nowych analogów, które nie powodują agranulocytozy.