większość ocen obejmuje ocenę interwencji, które występują na jednostkach większych niż jednostki. Mogą to być obszary zasięgu systemu opieki zdrowotnej, szkoły, regiony geograficzne, a nawet kraje. W niektórych przypadkach właściwe i możliwe jest losowe przydzielenie interwencji będącej przedmiotem zainteresowania na poziomie tych większych jednostek i jako takie zastosowanie najbardziej skutecznego i niezawodnego podejścia do zmniejszenia zakłócania.
Key Resources For Learning About Cluster randomized Trials
opracowano nową stronę internetową poświęconą randomizowanym próbom klastrów, aby wspierać osoby prowadzące randomizowane badania klastrów i stopniowane projekty klinów oraz osoby prowadzące badania metodologiczne nad tymi projektami. Strona zawiera najnowsze publikacje, oprogramowanie, dyskusje i Wydarzenia związane z projektowaniem klastrowym.
ta książka autorstwa Richarda Hayesa i Lawrence ’ a Moultona stała się wiodącym tekstem metodologicznym w tej dziedzinie:
Cluster randomized Trials
Hayes R, Moulton L. Cluster randomized trials. Chapman and Hall / CRC Press , Boca Raton , FL, 2009
krótkie podsumowanie tego, co oferuje książka w odniesieniu do tych tematów:
uzasadnienie i ograniczenia randomizowanych badań klastrowych
istnieje kilka okoliczności, w których randomizowane badania klastrowe są właściwe i mogą być wybrane zamiast innych randomizowanych projektów. Niektóre interwencje są ze swej natury przeznaczone do stosowania w całych społecznościach, a nie pojedynczych ludzi, takich jak programy edukacyjne lub poprawa zaopatrzenia w wodę w wioskach. W niektórych okolicznościach randomizacja klastrów zapewnia większą wygodę logistyczną lub byłaby odbierana z większą akceptowalnością, gdy zostanie dostarczona do całej populacji, a nie na poziomie indywidualnym. Klastrowe badania randomizowane są również skutecznym sposobem uniknięcia zanieczyszczenia i jest to jeden z najczęstszych powodów przyjęcia tego projektu. Ponadto CRT umożliwiają uchwycenie zarówno bezpośrednich, jak i pośrednich skutków interwencji, zapewniając miarę ogólnego efektu wdrożenia interwencji w całej populacji. Jest to szczególnie przydatne przy rozważaniu chorób zakaźnych. Osoby otrzymujące interwencję czerpią korzyści zarówno z bezpośredniego wpływu interwencji na podatność na zakażenie, jak i z pośredniego efektu masowego powodującego zmniejszenie narażenia na zakażenie.
rozważając randomizowany projekt klastra, zalety te należy porównać z ograniczeniami.Należy wziąć pod uwagę efektywność statystyczną i kosztową. Moc i precyzja badania randomizowanego klastra jest niższa niż badania randomizowanego indywidualnie, a logistyczne aspekty pracy w kilku różnych klastrach mogą spowodować, że wdrożenie CRT będzie kosztowne. Inne kwestie do rozważenia to tendencja wyboru, nierównowaga między ramionami badania i uogólnienie. Uzasadnienie wraz z ograniczeniami i strategiami ich minimalizacji omówiono w Rozdziale 3.
względy projektowe
wybory projektowe dla ramion leczenia
projektowanie grup równoległych
jest to najczęstszy projekt zarówno dla badań randomizowanych indywidualnie, jak i grupowych. Zgodnie z tym projektem każdy klaster pozostaje w ramieniu, do którego został losowo przydzielony przez cały okres próbny.
trzy badania ramion
biorąc pod uwagę koszty i złożoność logistyczną związaną z CRT, a także trudności w zapisaniu wystarczającej liczby klastrów, aby zapewnić odpowiednią wielkość próby w każdym ramieniu leczenia, zdecydowana większość CRT postępuje zgodnie z projektem badania, w którym klastry są randomizowane tylko do dwóch ramion leczenia. Próby trójramienne są czasami wykonalne, jednak CRT z więcej niż trzema ramionami są bardzo rzadkie. Jednakże, gdy są brane pod uwagę, kierują się dwoma głównymi podejściami: Pierwszy porównuje dwie różne interwencje z ramieniem kontrolnym, a drugi porównuje tę samą interwencję przy różnych poziomach intensywności z ramieniem kontrolnym w celu uzyskania analizy odpowiedzi na dawkę.
badania czynnikowe
konwencjonalnie, aby oszacować efekt dwóch interwencji wymagałoby zaprojektowania dwóch badań lub przeprowadzenia trzyramiennego badania, co ma wadę mniejszej wielkości próby w każdym ramieniu. Wzory czynnikowe umożliwiają badanie niezależnych efektów dwóch interwencji w tym samym badaniu. Ma to tę zaletę, że jest opłacalne i zachowanie wielkości próbki. Projekt ma układ 2 X 2, w wyniku czego powstają cztery ramiona zabiegowe: jedno ramię otrzymujące pierwszą interwencję, drugie otrzymujące drugą interwencję, ramię otrzymujące obie interwencje i wreszcie ramię kontrolne. Model daje wyniki w czterech ramionach leczenia, jednak oszacowanie efektu każdej interwencji odbywa się poprzez porównanie odpowiedniej kombinacji dwóch ramion z kombinacją pozostałych dwóch ramion. Takie podejście jest ważne tylko wtedy, gdy nie ma interakcji między interwencjami. W przypadku, gdy spodziewane są interakcje lub pożądane, wzory czynnikowe mogą być wykorzystane do identyfikacji wspólnego efektu dwóch interwencji, jednak większe rozmiary próbek mogą być wymagane.
Cross Over Design
celem tego projektu jest kontrola trendu czasowego. Ten projekt jest powszechnie stosowany w indywidualnie randomizowanych badaniach i został przyjęty dla CRT. Każda klaster otrzymuje dwa zabiegi, jeden po drugim. Często istnieje okres pomiędzy zwany okresem wymywania, aby uniknąć skutków przeniesienia.
schodkowy projekt klina
Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się więcej o tym projekcie.
rodzaj i rozmiar klastrów
jedna z pierwszych decyzji, jakie należy podjąć przy projektowaniu CRT, dotyczy wyboru i definicji klastrów, które mają być randomizowane podczas badania. Istnieje wiele różnych typów i rozmiarów skupisk, od rodzin lub gospodarstw domowych z kilkoma osobnikami, po duże obszary geograficzne zawierające miliony osobników. Praktyczne elementy wdrażania takich prób są bardzo różne. Rozdział 4 rozważa różne rodzaje klastra badawczego i omawia kluczowe kwestie, które należy wziąć pod uwagę przy wyborze wielkości klastra.
zanieczyszczenie
zanieczyszczenie występuje, gdy reakcje w jednym klastrze są zniekształcone z powodu kontaktu z osobami spoza klastra, a to może nadal występować i stanowić ważny problem w CRT. Może to nastąpić w wyniku kontaktu między klastrami interwencyjnymi a klastrami kontrolnymi. Może się to również zdarzyć z powodu kontaktu między klastrami interwencyjnymi lub klastrami kontrolnymi a szerszą populacją. Strategie mające na celu zmniejszenie stopnia zanieczyszczenia w CRT obejmują wybór klastrów, które są wystarczająco odległe i dobrze oddzielone od każdego z nich. W sytuacji, gdy strefy geograficzne są przypisane do ramion interwencyjnych lub kontrolnych, a nie do określonych wspólnot, stosuje się strefy buforowe, w których klastry nie mają wspólnej granicy między nimi. Te dwie strategie są stosowane w celu zapewnienia, że nie dochodzi do zanieczyszczenia między klastrami interwencyjnymi i kontrolnymi. „Projekt sadzonych jaj” jest strategią stosowaną w celu zmniejszenia kontaktu między klastrami interwencyjnymi lub kontrolnymi a szerszą populacją. Sposoby, w jaki dochodzi do skażenia i strategie ich ograniczania, omówiono dalej w rozdziale 4.
podejścia do pomiaru wyników od osób
wyniki zainteresowania są mierzone na podstawie próby osób wybranych z każdego klastra. Istnieją dwa główne podejścia do pomiaru osobników, w zależności od wyniku: badania przekrojowe lub kohorty. Pełna dyskusja na temat tego, kiedy można je stosować oraz ich zalet i wad, znajduje się w rozdziale 8.
powtarzane próbki przekrojowe
badania przekrojowe wymagają pobrania powtarzanej próbki z każdego klastra w różnym czasie. Stosuje się go, gdy miarą wyniku jest wynik binarny (taki jak HIV lub częstość palenia tytoniu) lub ilościowy punkt końcowy (taki jak średnie stężenie cholesterolu lub średni wzrost dzieci).
Kontrola Kohortowa
podejście kohortowe obejmuje monitorowanie wybranych osób w czasie. Jest to stosowane, gdy miarą wyniku jest szybkość lub ryzyko zdarzeń występujących w określonym okresie obserwacji. Kohorta może składać się z całkowitej populacji klastra lub Próbki losowej z tego klastra. Gdy całkowita populacja ma być monitorowana, należy określić, czy nowe osoby wchodzące na populację w późniejszym terminie będą brane pod uwagę, czy też ograniczyć badanie tylko do tych, które były obserwowane na początku badania.
Rozmiar próbki
podczas projektowania CRT, Rozmiar próbki jest jednym z najważniejszych czynników do rozważenia. Nieodpowiednia wielkość próby zwiększa błąd losowy, zmniejsza moc badania, a tym samym zmniejsza zdolność do dokładnego określenia efektu. Rozdział 7 szczegółowo określa Metody potrzebne do doboru odpowiedniej wielkości próby dla CRT. Obejmuje to metody niezrównane, dopasowane, i stratyfikowanych projektów badawczych, jak również metody wyboru odpowiedniej wielkości próbki dla każdego klastra.
cechy wymagające specjalnych metod projektowania i analizy
korelacja między klastrami i zmienność między klastrami
w indywidualnych randomizowanych badaniach zakłada się, że osoby zapewniają statystycznie niezależne obserwacje w wyniku zainteresowania. Jednak to założenie nie jest prawdziwe w CRT, jak obserwacje na osobnikach w tym samym klastrze wydają się być skorelowane. Oznacza to, że wiedza o wyniku jednej osoby będzie miała tendencję do dostarczania informacji o wyniku innej osoby w tym samym klastrze. Korelacja między klastrami występuje w CRT z trzech głównych powodów:
grupowanie cech populacji
różnice występują między różnymi populacjami z powodu różnic w osobnikach tworzących każdy klaster, takich jak cechy demograficzne lub społeczno-ekonomiczne, lub z powodu różnic w zmiennych na poziomie klastra, takich jak cechy środowiskowe klastra.
różnice w odpowiedzi na interwencję
różne klastry mogą reagować w różny sposób na interwencje, co powoduje różnice w wynikach między klastrami, nawet jeśli różnice w wynikach między klastrami były nieobecne przed interwencją.
korelacja spowodowana interakcją między osobami
randomizacja klastra może być szczególnie ważna w badaniach interwencyjnych, w których jedna osoba w tym klastrze może mieć bezpośredni lub pośredni wpływ na wynik u innych osób, takich jak interwencje przeciwko chorobom zakaźnym lub programy edukacji zdrowotnej, w których wiadomości edukacyjne są omawiane przez członków społeczności, co prowadzi do podobieństw w zachowaniu.
zakres korelacji międzyklastrowej zależy od istnienia innych gromad oraz rodzaju i wielkości gromad. Korelacja między klastrami zależy od istnienia innych klastrów: nie ma znaczenia, jeśli rozważana jest tylko jedna badana populacja, w jednym klastrze. Ponadto istnieje tylko wtedy, gdy istnieje prawdziwa zmienność wyników między klastrami. W związku z tym korelacja między klastrami i zmienność między klastrami mogą być uważane za odpowiadające im koncepcje, które zapewniają dwie różne perspektywy na te same podstawowe zjawiska. Wnioski, które można wyciągnąć z CRT, zależą od stopnia zmienności między klastrami w wyniku zainteresowania, dlatego należy je odpowiednio zmierzyć i uwzględnić w projekcie i analizie CRT. Istnieją dwa podejścia, przez które między-Cluster zmienność może być podsumowana: współczynnik zmienności między klastrami, i współczynnik korelacji wewnątrz klastra. Są one szczegółowo omówione w rozdziale 2 Książki.
nierównowaga ramienia badania
ze względu na ograniczenia praktyczne i finansowe liczba grup randomizowanych w CRT jest często dość mała w porównaniu z liczbą osób Zwykle rekrutowanych do indywidualnie randomizowanego badania. Przy niewielkiej liczbie klastrów randomizacja nie zapewnia równowagi obu ramion, więc nierównowaga między ramionami badanymi w odniesieniu do jednego lub więcej potencjalnych czynników zakłócających stanowi ryzyko, gdy po prostu randomizuje się niewielką liczbę klastrów. Strategie projektowania, takie jak dopasowanie i stratyfikacja, mogą być stosowane w celu poprawy równowagi między ramionami leczenia i zmniejszenia zmienności między klastrami. Omówiono je w rozdziale 5, a także przedstawiono wytyczne dotyczące tego, kiedy strategie te powinny być stosowane.
dopasowanie może pomóc zminimalizować różnice między ramionami leczenia w odniesieniu do charakterystyki wyjściowej i może poprawić moc i precyzję badania. Jeśli istnieje znaczna zmienność między klastrami, można podjąć decyzję o pierwszym grupowaniu razem klastrów, których oczekuje się, że będą podobne w odniesieniu do wyniku zainteresowania, i przydzielić leczenie w tych grupach. Grupowanie klastrów w podobne pary zapewnia, że ramiona leczenia są podobne na początku, przynajmniej w odniesieniu do cech, które wybieramy do dopasowania.
stratyfikacja polega na grupowaniu dostępnych klastrów w dwie lub więcej warstw, które mają być podobne w odniesieniu do wyniku zainteresowania. Klastry w każdej warstwie są następnie losowo przydzielane między ramionami leczenia. Stratyfikacja ma kilka zalet w stosunku do dopasowanego projektu.
projekty dopasowane i stratyfikowane są przykładami ograniczonej randomizacji, ponieważ schematy te obejmują losowy wybór z mniejszego zestawu alokacji spełniających pewne ograniczenia.
chociaż te projekty mogą pomóc zmniejszyć nierównowagę między ramionami leczenia, istnieją okoliczności, w których nie można polegać na nich w celu osiągnięcia odpowiedniej równowagi, szczególnie gdy istnieje kilka zmiennych, od których wymagana jest równowaga. W takich okolicznościach można zastosować inne podejście do ograniczonej randomizacji, które zapewnia ogólną równowagę między ramionami leczenia. Ogólna równowaga odnosi się do sytuacji, gdy każda ze zmiennych jest podobnie rozłożona w różnych ramionach leczenia i nie wymaga równowagi w podgrupach. Odbywa się to na podstawie danych bazowych lub wcześniej istniejących danych dotyczących każdego klastra i ogranicza się do przydziałów, które spełniają określone z góry ustalone kryteria równowagi. Rozdział 6 przedstawia to podejście do ograniczonej randomizacji i opisuje rodzaje zmiennych, w odniesieniu do których wymagane byłoby saldo, sposób definiowania kryteriów salda, które ograniczałyby przydziały, oraz okoliczności, w których należy rozważyć ponowne wyliczenie przydziałów. Gdy stosuje się ograniczony schemat randomizacji, istnieje ryzyko powstania projektu, który jest stronniczy lub nieważny, co skutkuje standardowymi metodami wnioskowania statystycznego dającymi nieprawidłowe wyniki. Ten rozdział wyjaśnia również, co rozumie się przez stronniczość i ważność, kiedy mogą wystąpić i jak je uwzględnić.
Analiza
istnieją dwa główne podejścia: analiza oparta na sumarycznych miarach na poziomie klastra i analiza oparta na danych na poziomie indywidualnym z wykorzystaniem metod regresji, które pozwalają na korelacje między klastrami.
podstawową zasadą obu tych metod jest to, że uwzględniają one dwie kluczowe cechy CRT omówione wcześniej: korelacje między klastrami i nierównowagę szans między ramionami badań wynikającą z niewielkiej liczby klastrów.
książka nie wyszczególnia wszystkich możliwych metod, które można wykorzystać do analizy CRT, raczej skupia się na tych, które okazały się skuteczne i solidne w rozdziałach 9-12.
metoda analizy powinna być odpowiednia dla konkretnego projektu.
raportowanie i interpretacja
istnieje coraz więcej dowodów i doświadczeń dotyczących randomizowanych badań klastrowych w celu oceny wpływu interwencji na wyniki zdrowotne, a rozszerzone wytyczne CONSORT są dostępne, aby kierować raportowaniem takich badań:
Consort 2010 statement: extension to cluster randomized trials.
Campbell MK, Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG. Consort 2010 statement: extension to cluster randomized trials.
Rozdział 15 Księgi randomizowanych prób klastra autorstwa Hayesa i Moultona omawia i wyjaśnia wytyczne dla małżonków.