2, 5, 1 Blokada receptora 5-HT2 i D2
badanie względnych powinowactw klozapiny dla receptorów 5-HT2 i D2 pokazuje, że te pierwsze są większe niż te drugie (Tabela 4), co sugeruje, że w dawkach klinicznych wytwarzających stopień blokady D2 przewidywany przez badania korelacyjne, na przykład Creese ’ a i współpracowników (1976), większość, jeśli nie wszystkie, centralne receptory 5-HT2 muszą zostać zablokowane. Znaczenie tej sytuacji po raz pierwszy rozważano w związku z odpowiedzialnością za ostry EPS, w badaniach przedklinicznych wykazano interakcję między mechanizmami dopaminergicznymi i serotoninergicznymi w związku z indukcją lub złagodzeniem katalepsji – możliwego korelatu ostrego EPS wywołanego neuroleptykami u ludzi. Sytuacja jest niejednoznaczna, niektóre badania wskazują na rolę serotoniny w produkcji katalepsji (Carter & Pycock, 1977; Balsara et al., 1979), inne nie stwierdzające wpływu na katalepsję wywołaną neuroleptykami po leczeniu p-chlorofenyloalaniną (Sarnek & Baran, 1975), metergoliną (Vidali & Fregnan, 1979) lub selektywnym antagonistą 5-HT2 ketanseryną (Amt i wsp., 1986). Co więcej, klasyczne neuroleptyki związane z klozapiną, takie jak klotiapina i loksapina, wykazujące wysokie powinowactwo do receptora 5-HT2 (Tabela 4), powinny wykazywać zmniejszoną odpowiedzialność za EPS w porównaniu z innymi neuroleptykami, jeśli ta hipoteza byłaby słuszna.
inni pracownicy (Meltzer et al., 1989) podjęli inne podejście do problemu 5-HT2, wykorzystując wielowymiarową analizę danych dotyczących wiązania receptorów in vitro w celu rozróżnienia między klasycznymi i nieklasycznymi neuroleptykami. Doprowadziło to ich do wniosku, że dość dokładną klasyfikację można przeprowadzić na podstawie stosunku powinowactwa do receptora 5-HT2:D2, przy czym większa aktywność blokująca 5-HT2 niż D2 jest wymogiem nietypowości. Choć wydaje się to rozwiązywać problem np. klasycznego charakteru klotiapiny (brak rozdziału między aktywnością blokującą 5-HT2 i D2), tego typu podejście jest również otwarte na krytykę. Wynika to z (1) włączenia kilku Nie-neuroleptycznych środków do klasyfikacji i analiz, (2) niewystarczającej informacji zwrotnej na temat kilku innych związków, aby uzasadnić ich oznaczenie jako leków atypowych, (3) prawdopodobieństwa, że niektóre powinowactwa receptorów ustalone in vitro nie odzwierciedlają bezwzględnej lub względnej aktywności związków w tych miejscach in vivo (Andersen i wsp., 1986; Leysen et al., 1988) i (4) błędna klasyfikacja amoksapiny (demetylowanej postaci klasycznej neuroleptyki loksapiny) jako atypowego neuroleptyku na tej podstawie. Dodatkowo, jeśli obniżenie regulacji korowych receptorów 5-HT2 po ostrym, podostrym lub przewlekłym podaniu jest uważane za odzwierciedlenie funkcjonalnej interakcji leku z tym receptorem in vivo, ci sami pracownicy wykazali, że istnieje wystarczające nakładanie się klozapiny i kilku klasycznych neuroleptyków (Matsubara & Meltzer, 1989), aby jeszcze bardziej zakwestionować udział blokady 5-HT2 w jego nietypowym profilu EPS. Badania kliniczne dotyczące tej hipotezy są nadal rzadkie, chociaż zgłaszano, że selektywny antagonista receptora 5-HT2 ritanseryna zmniejsza objawy pozapiramidowe u pacjentów otrzymujących klasyczne neuroleptyki(Bersani i wsp ., 1986). Jednak badanie to miało charakter otwarty, początkowe nasilenie EPS było łagodne do umiarkowanego, a największa poprawa wystąpiła w odniesieniu do drżenia i akatyzji, a nie sztywności i akinezji.
chociaż wpływ blokady receptora 5-HT2 klozapiny na jej niską odpowiedzialność za EPS jest otwarty na dyskusję, mogą istnieć lepsze podstawy do rozważenia tego działania w odniesieniu do jego korzystnego wpływu na negatywne objawy. W związku z tym w kilku badaniach odnotowano niedobór serotoniny w celu poprawy tej klasy objawów (Casacchia et al., 1975; De Lisi et al., 1982; Stahl et al., 1985), a istnieją doniesienia o podobnych wynikach po leczeniu selektywnymi antagonistami 5-HT2 (Reyntjens i wsp., 1986). Wyniki te, wraz z wyraźnymi wskazaniami, że klozapina wpływa na centralną funkcję 5-HT u człowieka (Ackenheil, 1989), potwierdzają twierdzenie, że antagonizm 5-HT2 leku może mieć pozytywny wpływ na ten aspekt jego atypowego profilu. Z drugiej strony, wydaje się, że musi to być związane tylko ze słabą blokadą D2, aby wyjaśnić, że loksapina i klotiapina nie wykazują pod tym względem aktywności podobnej do klozapiny.
doświadczenia kliniczne dotyczące nowo wprowadzonego leku przeciwpsychotycznego risperidon(Janssen i wsp ., 1988), który wykazuje podobne względne powinowactwo do receptorów 5-HT2 i D2 jak klozapina, również powinien rzucić więcej światła na wpływ blokady serotoniny na atypową aktywność neuroleptyczną.