Jakie są dowody na poparcie klonidyny jako adiuwanta przeciwbólowego?

Lipiec/Sierpień 2019 Zapytaj eksperta – klonidyna może być korzystna dla bólu neuropatycznego, ale brakuje dalszych badań nad mechanizmami działania.

aktualne wskazania do stosowania klonidyny

klonidyna jest częściowym agonistą o selektywności alfa-2a / alfa-1. Był szeroko badany w znieczuleniu i terapii bólu zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. Klonidyna poprawia działanie przeciwbólowe opioidów i środków znieczulających miejscowo. Stosowanie klonidyny w leczeniu bólu może powodować działania niepożądane, w tym niedociśnienie i sedację.1 klonidyna jest dostępna w następujących produktach zatwierdzonych przez FDA: tabletka doustna, tabletka o przedłużonym uwalnianiu, system transdermalny i roztwór zewnątrzoponowy. Klonidyna jest również często mieszana do preparatu miejscowego. W przypadku bólu nowotworowego zalecana dawka wynosi 30 µg/h w ciągłym wlewie zewnątrzoponowym, zwiększanym w zależności od odpowiedzi klinicznej.2 w przypadku bólu neuropatycznego przezskórną klonidynę zwiększano z 0,1 mg / dobę do 0,3 mg / dobę lub podawano w postaci 0,1% żelu trzy razy na dobę.3

stosowanie w bólu związanym z rakiem

klonidyna wstrzyknięcie zewnątrzoponowe jest zatwierdzone przez FDA do dodatkowego leczenia bólu związanego z rakiem. Jest on wskazany w skojarzeniu z opioidami u pacjentów z chorobą nowotworową, u których występuje silny ból, który nie jest kontrolowany za pomocą samych opioidów. W randomizowanym, kontrolowanym badaniu (n = 85) klonidyna zewnątrzoponowa skutecznie zmniejszała ból u 45% pacjentów w porównaniu do 21% pacjentów w grupie placebo. Jedyną podgrupą w tym badaniu, która zgłosiła znaczące działanie przeciwbólowe, była grupa pacjentów z bólem neuropatycznym.Istnieją również wskazania do stosowania plastra transdermalnego Clonidine w leczeniu przewlekłego bólu; plaster jest uważany za najbardziej skuteczny w leczeniu bólu opisanego jako ostry i strzelający.5

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2016 Guidelines for Adult Cancer Pain list clonidine infuzje zewnątrzoponowe lub dooponowe jako powszechnie stosowana procedura interwencyjna. Leczenie to może być wskazane u pacjentów, u których istnieje duże prawdopodobieństwo złagodzenia bólu spowodowanego blokiem nerwów lub niemożnością uzyskania odpowiedniego działania przeciwbólowego z powodu innych leków lub wystąpienia nieznośnych działań niepożądanych.

stosowanie w obwodowej neuropatii cukrzycowej

w ramach przeglądu Cochrane dotyczącego stosowania klonidyny do stosowania miejscowego u pacjentów z obwodową neuropatią cukrzycową (ang. peripheral diabetic neuropathy, PDN) oceniono dwa badania. (Nie znaleziono badań dotyczących klonidyny podawanej miejscowo w innych stanach bólowych i w obu badaniach stwierdzono umiarkowane do wysokiego ryzyko błędu. Klonidyna podawana miejscowo w porównaniu z placebo przyniosła znacznie lepsze wyniki w przypadku zmniejszenia nasilenia bólu o co najmniej 30% (współczynnik ryzyka: 1,35, 95% przedział ufności: 1,03 do 1,77), ale nie lepsze w przypadku zmniejszenia nasilenia bólu o co najmniej 50%. Liczba konieczna do leczenia wynosiła 8,33, co jest wyższe niż w przypadku innych metod leczenia PDN. Nie stwierdzono różnic w zdarzeniach niepożądanych pomiędzy grupami. Recenzenci stwierdzili, że miejscowa klonidyna nie powinna być stosowana jako terapia pierwszego rzutu w PDN, ale może być rozważona, gdy inne opcje leczenia zawiodły lub są przeciwwskazane.

mechanizm działania

mechanizm działania klonidyny w leczeniu bólu nie jest do końca poznany. Jako infuzja zewnątrzoponowa klonidyna wywołuje zależne od dawki działanie przeciwbólowe, zapobiegając przekazywaniu sygnału bólowego do mózgu. Uważa się, że klonidyna wywołuje analgezję w alfa-2 adrenoreceptorach w rdzeniu kręgowym, ograniczając analgezję do regionów ciała unerwionych przez segmenty kręgosłupa.Dwa proponowane mechanizmy działania przeciwbólowego wytwarzanego przez klonidynę obejmują zmniejszenie uwalniania glutaminianu i pobudzającego neuropeptydu z centralnych terminali aferentnych, a także hiperpolaryzację neuronów rogu grzbietowego.

w jednym z badań oceniano wpływ klonidyny na receptory kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA) w bólu neuropatycznym u szczurów. W badaniu stwierdzono związek klonidyny powodujący zahamowaną fosforylację receptora NMDA nr1 w rdzeniu grzbietowym kręgosłupa. Chociaż dokładny mechanizm nie został odkryty, wyniki mogły być spowodowane aktywacją receptorów alfa-2 hamujących cAMP, co prowadzi do zmniejszenia aktywności kinazy białkowej a (PKA). Ze względu na zależność aktywności PKA od prądu NMDA, zmniejszenie PKA mogło skutkować zmniejszeniem prądu NMDA. Wyniki badania wykazały zmniejszoną hiperalgezję termiczną i allodynię mechaniczną u szczurów neuropatycznych leczonych klonidyną dooponową.

zaproponowano kilka innych mechanizmów działania klonidyny. Agoniści alfa-2 mogą powodować analgezję poprzez hamowanie uwalniania noradrenaliny z prejunctional receptorów alfa – 2, co wywołuje działanie sympatykolityczne.Agoniści alfa-2 mogą wywoływać działanie przeciwbólowe poprzez aktywację receptorów adrenergicznych alfa-2 w locus coeruleus. Łagodzenie bólu może być spowodowane hamowaniem kanałów Na+. W szczególności klonidyna hamowała NaV1.7, wrażliwą na tetrodotoksynę izoformę kanału Na+, w hodowanych bydlęcych komórkach chromafiny nadnerczy. W połączeniu z lidokainą uzyskano addycyjne działanie hamujące na NaV1.7.10

wniosek

Podsumowując, klonidyna jest zatwierdzona przez FDA do leczenia wspomagającego w bólu nowotworowym i może być korzystna w bólu neuropatycznym, ale brakuje dowodów na jej stosowanie poza wstrzyknięciami zewnątrzoponowymi w bólu nowotworowym. Mechanizm działania przeciwbólowego klonidyny nie został jeszcze poznany z kilkoma możliwościami opisanymi, ale nie potwierdzonymi.

1. Giovannoni MP, Ghelardini C, Vergelli C, Dal Piaz V. Alpha2-agoniści jako środki przeciwbólowe. Med Res Rev. 2009;29(2):339-368.
2. National Library of Medicine. Dostępny pod adresem: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed. [2011-11-20 19: 19]
3. Kumar a, Maitra S, Khanna P, Baidya DK. Klonidyna w leczeniu przewlekłego bólu: krótki przegląd aktualnych dowodów. Saudi J Anaesth. 2014;8(1):929-6.
4. duraclon (chlorowodorek klonidyny) do wstrzykiwań . Lake Forest, IL: Bioniche Pharma USA, LLC; Maj 2010.
5. klonidyna. W: IBM Micromedex DRUGDEX (wersja elektroniczna). IBM Watson Health, Greenwood Village, Kolorado, USA. Dostępne pod adresem: www.micromedexsolutions.com. dostęp 6 listopada 2018.
6. Adult Cancer Pain Guidelines (Wersja 2.2016).
7. Wrzosek a, Woron J, Dobrogowski J i in. Klonidyna stosowana miejscowo w bólu neuropatycznym. Cochrane Database Syst Rev. 201531; 8: CD010967.
8. Roh DH, Kim HW, Yoon Sy, et al. Klonidyna dokanałowa hamuje fosforylację podjednostki receptora N-metylo-d-asparaginianu nr1 w neuronach rdzenia kręgowego u szczurów z bólem neuropatycznym. Anesth Analg. 2008;107(2):693-700.
9. Helander EM, Menard BL, Harmon CM, et al. Multimodalna analgezja, aktualne koncepcje i rozważania dotyczące ostrego bólu. Curr Pain Headache Rep.2017;21(1):3.
10. Maruta T, Nemoto T, Satoh S, et al. Deksmedetomidyna i klonidyna hamują działanie Na(v)1,7 niezależnie od alfa(2)-adrenoceptora w komórkach chromafiny nadnerczy. J Anesth. 2011;25(4):549-557.