oto, co wiadomo o celastrol, szeroko okrzykniętym w 2015 roku za silne działanie przeciw otyłości. Wywodzi się z korzeni gromu Boga winorośli. Zwiększa wrażliwość mózgu na leptynę, hormon, który sygnalizuje, że mamy wystarczająco dużo jedzenia. Ograniczył spożycie pokarmu o prawie 80 procent u otyłych myszy, powodując utratę wagi do 45 procent. Jest obecnie w fazie 1 badań klinicznych prowadzonych przez ERX Pharmaceuticals; Faza 2 badania mają rozpocząć się w tym roku.
nie wiadomo, jak celastrol zwiększa wrażliwość mózgu na leptynę. Badania nad współczesną medycyną przyrodniczą w końcu dają odpowiedź.
zespół kierowany przez Umut Ozcan, MD, w oddziale Endokrynologii w Szpitalu Dziecięcym w Bostonie, pierwotnie zidentyfikował celastrol poprzez ekran ponad 1000 związków. Ozcan założył później ERX, aby przyjmować celastrol i inne środki uczulające na leptynę do rozwoju klinicznego.
teraz Ozcan i współpracownicy pokazują, że celastrol działa poprzez prozapalny szlak sygnałowy, zwiększając ilości receptora o nazwie IL1R1. Ten receptor, który odbiera sygnały z cytokiny interleukiny 1, jest zasadniczo strażnikiem metabolicznych działań celastrolu-stwierdzono w badaniu.
jest to nowy rozdział dla zrozumienia regulacji głodu.
„jeśli wyeliminujesz IL1R1, działanie celastrol uczulające na leptynę i przeciw otyłości całkowicie zniknie”, mówi Ozcan, starszy badacz badania.
myszy z niedoborem IL1R1 utraciły również inne korzyści metaboliczne celastrolu, które obejmują ograniczenie insulinooporności i cukrzycy typu 2.
zapalenie jest dobre?
naukowo odkrycie wydaje się nieco zaskakujące. Uważa się, że bodźce zapalne — cytokiny lub aktywacja zapalnych szlaków sygnałowych — pomagają w rozwoju otyłości i cukrzycy typu 2.
ale badania opublikowane przez zespół Ozcan w medycynie Natury (2011) i komórce (2017) sugerują, że związek między zapaleniem a otyłością jest bardziej złożony niż wcześniej doceniano. Badania te wykazały, że sygnalizacja zapalna jest rzeczywiście korzystna i niezbędna do utrzymania homeostazy glukozy w kontroli. W rzeczywistości sama leptyna jest cytokiną prozapalną, zauważa Ozcan.
„uważam, że zapalne kaskady sygnałowe zostały niesłusznie uznane za kozła ofiarnego badań nad otyłością i cukrzycą” – mówi. „Wręcz przeciwnie, nasze prace wykazały, że prawdopodobnie dysfunkcja prozapalnych szlaków sygnałowych przyczynia się do rozwoju otyłości i cukrzycy typu 2. Problem polega na tym, że organizm staje się odporny na sygnalizację cytokin, a nie na działanie cytokin.”
w każdym razie naukowcy uważają, że możliwe jest wykorzystanie sygnalizacji cytokin za pośrednictwem ILR1, aby zmienić nasz metabolizm i pomóc nam schudnąć.
znalezienie IL1R1
zespół Ozcan zidentyfikował rolę ILR1 poprzez stopniowe podejście. Naukowcy najpierw zbadali, jak celastrol zmienia ekspresję genów w podwzgórzu, części mózgu, w której leptyna sygnalizuje swoje działanie. Stworzyli trzy grupy: szczupłe myszy, myszy otyłe przez przekarmienie i myszy, które były otyłe, ponieważ brakowało im działających receptorów leptyny.
analizując RNA w podwzgórzu w każdej grupie, Ozcan i współpracownicy stworzyli listę genów, których regulacja w górę lub w dół może wiarygodnie odpowiadać za działanie celastrolu.
ostatecznie ich poszukiwania zawęziły się do genów zmienionych u otyłych myszy, które zachowały swoje receptory leptyny. IL1R1 wspiął się na szczyt listy.
słuchając leptyny
do tej pory celastrol zapewnia zachęcające wyniki odchudzania we wczesnych badaniach klinicznych. Ale jeśli ostatecznie się nie uda, odkrycie IL1R1 stwarza nowe potencjalne możliwości do zbadania.
„zbadamy teraz, co się dzieje z IL1R1”, mówi sozcan. „Może to prowadzić do opracowania nowych cząsteczek do leczenia chorób zakaźnych i związanych z nimi. Jest to nowy rozdział dla zrozumienia zasady głodu.”
Xudong Feng, PhD, i Dongxian Guan, PhD, z Wydziału Endokrynologii w Boston Children ’ s Hospital byli współautorami pracy. Badanie zostało sfinansowane przez Department of Medicine w Boston Children ’ s Hospital, National Institutes of Health and Fidelity Biosciences Research Initiative. Ozcan jest założycielem naukowym, udziałowcem i członkiem zarządu ERX Pharmaceuticals.