hiponatremia i zastoinowa niewydolność serca: Marker zwiększonej śmiertelności i cel leczenia

Streszczenie

niewydolność serca jest jednym z najczęstszych przewlekłych schorzeń w krajach rozwiniętych. Charakteryzuje się neurohormonalną aktywacją wielu układów, która może prowadzić do pogorszenia klinicznego oraz znacznej zachorowalności i śmiertelności. W związku z tym hiponatremia jest spowodowana niewłaściwą i ciągłą aktywnością wazopresyny pomimo hipoosmolalności i przeciążenia objętościowego. Hiponatremia jest również spowodowana stosowaniem leków moczopędnych w celu opanowania przeciążenia objętościowego. Gdy występuje hiponatremia, jest markerem ciężkości niewydolności serca i identyfikuje pacjentów ze zwiększoną śmiertelnością. Niedawne wprowadzenie specyficznych antagonistów receptora wazopresyny oferuje ukierunkowane podejście farmakologiczne do tych zaburzeń patofizjologicznych. Do tej pory badania kliniczne z antagonistami receptora wazopresyny wykazały zwiększenie wydalania wolnej wody, poprawę stężenia sodu w surowicy, niewielką poprawę duszności, ale brak poprawy śmiertelności. Konieczne są dalsze badania kliniczne z tymi lekami w celu określenia ich szczególnej roli w leczeniu zarówno przewlekłej, jak i niewyrównanej niewydolności serca.

1. Wprowadzenie

niewydolność serca (HF) jest coraz bardziej powszechną chorobą, a Najnowsze dane Amerykańskie ujawniają ryzyko 1 na 5 dla obu płci i ponad 5 milionów obecnie dotkniętych pacjentów . Oprócz częstych przypadków zachorowalności i umieralności związanych z HF nadal rosną, a w 2006 r .odnotowano ponad 1,1 mln wypisów szpitalnych i 1 na 8 aktów zgonu, w których wspomina się o niewydolności serca. HF ma roczną śmiertelność na poziomie 20% rocznie po diagnozie, a jego szacunkowe obciążenie ekonomiczne w Stanach Zjednoczonych w 2009 roku wyniosło 37,2 mld USD .

chociaż HF objawia się głównie objawami krążeniowo-oddechowymi, hiponatremia występuje bardzo często w tej populacji pacjentów. W rzeczywistości hiponatremia (zmiennie definiowana jako stężenie sodu w surowicy <1342-136 mmol/l) występuje u ponad 20% pacjentów przyjętych do szpitala z HF . Nie tylko jest częstym zjawiskiem, ale wielokrotnie wykazano, że jest wskaźnikiem zwiększonej śmiertelności w populacji HF .

jak zostanie omówione w niniejszym artykule, zarówno nieprawidłowe zmiany neurohormonalne i nerkowe, jak i moczopędne leczenie HF przyczyniają się do rozwoju hiponatremii . W szczególności wazopresyna hormonu tylnego płata mózgowego prowadzi do zatrzymywania wody w nerkach i hiponatremii. Jako takie, niedawno opracowani antagoniści wazopresyny stanowią atrakcyjny cel leczenia hiponatremii W HF .

2. Fizjologia postępowania z wodą

aby docenić patofizjologię hiponatremii W HF, ważne jest zrozumienie podstawowej fizjologii postępowania z solą nerkową i wodą. Z wyjątkiem polidypsji psychogennej i niskiego spożycia substancji rozpuszczonych w diecie, zasadniczo wszystkie przypadki prawdziwej hiponatremii oznaczają brak wydalania maksymalnie rozcieńczonego moczu. W przypadku prawidłowej czynności nerek niewydolność ta jest najczęściej związana z działaniem wazopresyny (AVP).

AVP jest hormonem syntetyzowanym w jądrach nadoptycznych (syn) i przyściennych podwzgórza i jest uwalniany z tylnego płata przysadki . Jego działanie jest wielokrotne i związane z receptorem dotkniętym chorobą (Tabela 1). Wiązanie się z receptorem V1a prowadzi do skurczu mięśni gładkich naczyń, podczas gdy aktywacja receptora V2 w rdzeniu nerkowym prowadzi do reabsorpcji wolnej wody przez przewód zbiorczy. Wiązanie się z receptorami V2, zlokalizowanymi na błonie podstawno-bocznej komórek kanału korowego, prowadzi do zwiększenia poziomu mRNA akwaporyny 2 (aqp-2) i translokacji AQP-2 do błon wierzchołkowych . Zwiększa to rurkowatą przepuszczalność wody i pozwala wodzie przemieszczać się z kanalika do rdzenia śródstopia (w dół gradient stężenia), powodując reabsorpcję netto wolnej wody. Ten ruch wody jest pasywny i opiera się na hipertonicznym rdzeniu nerkowym, którego wytwarzanie jest częściowo zależne od aktywności kanałów NKCC (chlorku sodu-potasu-2) W pętli wstępującej henle ’ a . Brak aktywności AVP (np. w przypadku moczówki prostej) prowadzi do utraty dużej objętości rozcieńczonego moczu.

uwalnianie AVP jest zależne zarówno od bodźców osmotycznych, jak i od pojemności minutowej serca i objętości wewnątrznaczyniowej. Osmoreceptory obecne u syna są niezwykle wrażliwe na zmiany osmolalności w surowicy, wykazując zmiany w uwalnianiu AVP w odpowiedzi na 1% wahania osmolalności w surowicy . Ta wrażliwość służy do ścisłego kontrolowania osmolalności surowicy z progiem uwalniania AVP wynoszącym około 280 mOsm / Kg . Bodźce nieosmotyczne do uwalniania AVP obejmują zmniejszenie pojemności minutowej serca, wewnątrznaczyniowej objętości krwi lub ciśnienia krwi . Bodźce te, pośredniczone przez wysokie (łuk aortalny i zatokę szyjną) i niskie (lewy przedsionek) ciśnienie baroreceptory , zwiększają wydzielanie AVP dla danego bodźca osmotycznego . W efekcie AVP będzie uwalniany przy mniejszej osmolalności osocza, gdy zostanie wykryta zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa, pojemność minutowa serca lub ciśnienie krwi.

ostatnio wykazano, że AVP jest silnym i niezależnym regulatorem wrażliwego na tiazyd na (+)-CL (-) cotransporter (NCC) . Działanie to jest pośredniczone przez receptor V2, a jego efekty kliniczne nie są jak dotąd jasne, ale implikują AVP w obchodzeniu się z sodem i wodą.

3. Patofizjologia hiponatremii w niewydolności serca

w prawidłowym stanie fizjologicznym zmiany osmolalności w surowicy służą jako główna Kontrola uwalniania AVP. Jednak w warunkach, które prowadzą do nieosmotycznej stymulacji uwalniania AVP, bodźce te mogą mieć pierwszeństwo, powodując akceptację niższej osmolalności w surowicy. Tak jest w przypadku HF, gdzie zmniejszenie pojemności minutowej serca prowadzi do ciągłego uwalniania AVP pomimo zmniejszenia osmolalności, co prowadzi do hiponatremii. W wielu badaniach wykazano zwiększenie stężenia AVP w HF leading, któremu towarzyszyło niewystarczające hamowanie przy ekspozycji na zmniejszenie osmolalności w surowicy. Istotnie, dane z badań dotyczących dysfunkcji lewej komory (SOLVD) wskazują na postępujący Przyrostowy wzrost poziomu AVP z nasileniem objawów HF . Wykazano również, że gęstość neuronów dodatnich AVP u syna zwiększa się aż o 30% u pacjentów z HF .

wiele innych zaburzeń neurohormonalnych przyczynia się do nieprawidłowości w nerkowym sodu (Na) i obchodzenia się z wodą. Niedociśnienie tętnicze (wynikające ze zmniejszenia pojemności minutowej serca) wykryte przez baroreceptory w łuku aorty, zatoce szyjnej i tętnicach nerkowych aferentnych prowadzi do aktywacji współczulnego układu nerwowego (SNS) i układu renina-angiotensyna – aldosteron (RAAS) . Podczas gdy aktywacja tych systemów działa w celu zachowania ogólnoustrojowego ciśnienia perfuzji u pacjentów z HF, jest to długotrwała odpowiedź nieprzystosowująca, która prowadzi do zachłanności Na i retencji wody w wielu segmentach nefronów. To przeciążenie Na i wody może pogorszyć czynność serca, utrwalając w ten sposób cykl Na i retencji wody. Ponadto angiotensyna II jest silnym inhibitorem pragnienia, co może prowadzić do zwiększenia spożycia wolnej wody i zaostrzenia hiponatremii .

zmniejszenie szybkości przesączania kłębuszkowego występuje często u pacjentów z HF i może ostatecznie prowadzić do zmniejszenia zdolności wydalania wody i Na. Wykazano, że przefiltrowane obciążenie Na zmniejsza się równolegle ze zmniejszającym się GFR u pacjentów otrzymujących leki moczopędne . Podczas gdy spożycie soli u tych pacjentów zaostrza nadmiar objętości i HF, są oni również narażeni na ryzyko pogorszenia hiponatremii ze zwiększonym pobieraniem wolnej wody.

chociaż jest to podstawa w leczeniu HF, leki moczopędne mogą również powodować hiponatremię. Leki te zwiększają wydalanie Na i wody, łagodząc tym samym objawy zastoinowe i teoretycznie pomagając zoptymalizować kurczliwość serca. Warto zauważyć, że pomimo ich powszechnego stosowania nie wykazano, aby leki moczopędne poprawiały przeżycie u pacjentów z HF . Leki moczopędne są przepisywane u 85-100% pacjentów objawowych i 16-35% pacjentów bezobjawowych z obniżoną czynnością lewej komory. Diuretyki pętlowe są najczęściej wykorzystywanymi diuretykami i wywierają efekt marnowania soli poprzez hamowanie kanału NKCC w gęstej pętli wstępującej Henle ’ a. Do innych leków moczopędnych często stosowanych w HF należą tiazydowe leki moczopędne i spironolakton. Tiazydowe leki moczopędne hamują cotransporter Na-Cl w dystalnym kanaliku fałdowym, podczas gdy spironolakton zapobiega aktywacji receptora mineralokortykoidowego w głównych komórkach korowego przewodu zbiorczego. Spośród tych 3 klas, diuretyki pętlowe oferują najsilniejszy wzrost wydalania Na i wody, a zatem są ważnymi czynnikami w leczeniu stanów przeciążenia objętościowego.

w populacji ogólnej hiponatremia wywołana lekami moczopędnymi występuje bardzo często; tiazydowe leki moczopędne stanowią 63% przypadków ciężkiej hiponatremii, diuretyki pętlowe-6%, A spironolakton-1% . Częstość występowania hiponatremii po zastosowaniu tiazydowych leków moczopędnych może wynosić nawet 11% u osób w podeszłym wieku . Kilka cech może przyczyniać się do hiponatremii: (1) stymulacja uwalniania AVP wtórna do skurczu objętościowego indukowanego diuretykiem, (2) zmniejszenie GFR w wyniku skurczu objętościowego wewnątrznaczyniowego, (3) hamowanie zdolności rozcieńczania moczu z powodu zakłócenia wchłaniania Na w dystalnych segmentach oraz (4) hipokaliemia wywołana wewnątrzkomórkowym przesunięciem Na . Działanie tiazydowych leków moczopędnych w dystalnych nefronach jest związane z hiponatremią. Odwrotnie, diuretyki pętlowe mogą być oszczędzone od powodowania hiponatremii przez ich wpływ na współprzewodnik NKCC, który pomaga utrzymać hipertoniczny śródmiąższ rdzeniowy. Zmniejszenie toniczności w tym obszarze zmniejsza gradient swobodnego przepływu wody z kanalików przez kanały aqp-2 i dlatego może zmniejszać ryzyko hiponatremii w porównaniu z tiazydowymi lekami moczopędnymi.

ze względu na zaburzenie gradientu stężenia rdzenia diuretyki pętlowe mogą faktycznie prowadzić do zwiększenia Na u pacjentów z hiponatremią . Jeśli jednak występuje niepełna poprawa gradientu stężenia, podawanie diuretyków pętlowych może nadal powodować hiponatremię. Prawdopodobnie wiąże się to z dalszą stymulacją układu renina-angiotensyna (RAA) z powodu zwiększonego dystalnego dostarczania Na, zwiększając tym samym angiotensynę II, dobrze znany środek pobudzający wydzielanie AVP .

4. Epidemiologia hiponatremii w niewydolności serca

biorąc pod uwagę liczbę zmian neurohormonalnych u pacjentów z HF, nie jest zaskakujące, że hiponatremia występuje bardzo często w tej populacji. Przy zatrzymywaniu Na i wody oraz zmniejszonym GFR w wyniku aktywacji RAAS i SNS w kontekście zwiększonego poziomu AVP, dalsze przyjmowanie płynów hipotonicznych może prowadzić do hiponatremii. Spośród wszystkich pacjentów przyjętych do szpitala z rozpoznaniem HF, 18-27% będzie miało hiponatremię (Na < 135 mmol/l) w momencie przyjęcia .

hiponatremia jest nie tylko powszechna, ale także silnym wskaźnikiem zwiększonej zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z HF. Lee i Packer przeanalizowali 30 zmiennych klinicznych, hemodynamicznych i biochemicznych oraz ich związek z przeżywalnością u 203 kolejnych pacjentów z ciężką HF. Najpotężniejszym czynnikiem predyktorskim śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych było wstępne leczenie w surowicy Na, przy czym u pacjentów z hiponatremią mediana przeżycia była znacznie krótsza niż u pacjentów z prawidłowym leczeniem w surowicy Na (164 w porównaniu do 373 dni ). Podobnie, w wynikach prospektywnego badania dotyczącego dożylnego stosowania Milrinonu w zaostrzeniach przewlekłej niewydolności serca (OPTIME-CHF), zarówno w szpitalu, jak i w 60-dniowej śmiertelności były najwyższe u pacjentów z najniższą surowicą przyjmowaną Na . W zorganizowanym programie inicjowania leczenia ratującego życie u hospitalizowanych pacjentów z niewydolnością serca (OPTIMIZE-HF) pacjenci z hiponatremią mieli znacznie wyższy wskaźnik śmiertelności w szpitalu i obserwacji oraz dłuższy pobyt w szpitalu . W tym badaniu, dla każdego zmniejszenia stężenia Na w surowicy o 3 mmol/l poniżej 140 mmol/l w momencie przyjęcia, ryzyko śmiertelności w szpitalu i śmiertelności po leczeniu zwiększało się odpowiednio o 19, 5% i 10%. Ostatnio znaczenie utrzymującej się hiponatremii u pacjentów z HF opisano w kohorcie pacjentów włączonych do badania oceniającego zastoinową niewydolność serca i skuteczność cewnikowania tętnicy płucnej (ESCAPE) . Hiponatremia w tym badaniu była związana z wyższą śmiertelnością po 6 miesiącach po dostosowaniu zmiennych (współczynnik ryzyka(HR), dla każdego zmniejszenia stężenia Na w surowicy o 3 mmol/L, 1, 23; 95% przedział ufności (CI), 1, 05–1, 43; ). Po kontrolowaniu zmiennych wyjściowych i odpowiedzi klinicznej, u pacjentów z utrzymującą się hiponatremią występowało zwiększone ryzyko śmiertelności z dowolnej przyczyny (31% w porównaniu z 16%; HR, 1, 82;), rehospitalizacji HF (62% w porównaniu z 43%; HR, 1, 52;) oraz zgonu lub rehospitalizacji (73% w porównaniu z 50%; HR, 1, 54; ) w porównaniu z pacjentami z normonatremią.

nie jest jasne, czy ta zwiększona śmiertelność bezpośrednio związana jest z hiponatremią, czy też nieprawidłowe stężenie sodu jest markerem cięższej choroby podstawowej. Jest prawdopodobne, że odzwierciedla większą aktywację RAAS i SNS z wyższymi poziomami AVP prowadzącymi do zwiększonej śmiertelności. Wykazano, że u pacjentów z hiponatremią występują wyższe stężenia katecholamin, reniny, angiotensyny, aldosteronu i AVP we krwi . Możliwe jest również, że obecność hiponatremii ogranicza możliwości leczenia moczopędnego i może potencjalnie zmienić leczenie HF, prowadząc do różnic w śmiertelności. Ponadto hiponatremii związanej ze stosowaniem leków moczopędnych może towarzyszyć wiele innych zaburzeń metabolicznych, takich jak hipokaliemia i hipomagnezemia, które mogą zwiększać śmiertelność. Ponadto ciężka hiponatremia i jej korekta mogą odpowiednio prowadzić do obrzęku mózgu i osmotycznego zespołu demielinizacji, z których oba są związane z wysoką zachorowalnością i śmiertelnością.

5. Leczenie hiponatremii w niewydolności serca

leczenie hiponatremii w niewydolności serca wymaga wielopłaszczyznowego podejścia obejmującego optymalizację czynności serca(w tym zapobieganie przeciążeniu objętościowemu i blokadzie neurohormonalnej), zachowanie czynności nerek i utrzymanie odpowiedniego pobierania płynów. Ponadto stosunkowo nowo opracowani antagoniści wazopresyny potencjalnie oferują atrakcyjną strategię terapeutyczną w leczeniu hiponatremii W HF. U każdego pacjenta z hiponatremią niezwykle ważne jest zapewnienie odpowiedniego monitorowania stężenia Na w surowicy, ponieważ gwałtowne zmiany w obu kierunkach mogą mieć poważne konsekwencje.

5.1. Optymalizacja czynności serca

być może uproszczonym poglądem na zarządzanie hiponatremią W HF jest zapewnienie odpowiedniej pojemności minutowej serca. Najlepiej byłoby zmniejszyć stymulację baroreceptorów i zmniejszyć aktywację SNS i RAAS, co skutkuje mniejszą zachłannością nerek Dla Na i wody oraz niższym poziomem AVP.

chociaż szczegółowe postępowanie z HF wykracza poza zakres niniejszego artykułu, hamowanie SNS i RAAS za pomocą β-blokerów (BB) i inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEi) lub antagonistów receptora angiotensyny (ARB) pozostaje podstawą przewlekłego postępowania z HF . Środki te przerywają nieprawidłowy cykl aktywacji neurohormonalnej i poprzez wiele mechanizmów prowadzą do poprawy zachowania funkcji serca . Prowadzą również do zmniejszenia obciążenia lewej komory, co ułatwia poprawę pojemności minutowej serca. Ponadto blokada działania aldosteronu za pomocą spironolaktonu lub eplerenonu zmniejsza hospitalizację i śmiertelność u pacjentów z HF klasy III I IV New York Heart Association (NYHA). U pacjentów z ostrym zaostrzeniem HF, zmniejszenie obciążenia po podaniu ACEi i azotanów oraz zastosowanie dodatnich środków inotropowych może być stosowane w celu poprawy wydolności serca, zwiększając tym samym poziom Na u pacjentów z hiponatremią.

jak wcześniej wspomniano, leki moczopędne pozostają podstawą leczenia HF i mają złożony wpływ na stężenie Na w surowicy. Zwiększenie Na i utraty wody może złagodzić objawy zastoinowe i, zwłaszcza w połączeniu ze zmniejszeniem obciążenia wtórnego i zwiększoną inotropią, może poprawić pojemność minutową serca w obciążonym objętościowo pacjencie . Jest to zwykle wykonywane w przypadku stosowania diuretyków pętlowych lub kombinacji diuretyków pętlowych i tiazydowych i może prowadzić do zwiększenia stężenia Na u pacjentów z hiponatremią. Ważne jest jednak, aby pamiętać, że nadmierna diureza prowadzi do hipowolemii, aktywacji SNS i RAA oraz pogorszenia czynności nerek. Działanie to może pogorszyć czynność serca i prowadzić do upośledzenia czynności nerek i obchodzenia się z wodą, co prowadzi do hiponatremii spowodowanej zwiększonym uwalnianiem AVP. Ponadto, pojedynczy bolus furosemidu był związany ze zwiększeniem aktywności reniny w osoczu, noradrenaliny i AVP, co prowadziło do zwiększenia ciśnienia napełniania lewej komory i zmniejszenia objętości udaru. Taka odpowiedź na furosemid jest potencjalnie szkodliwa dla pacjenta z HF.

stosowanie leków moczopędnych wiązało się ze zwiększoną śmiertelnością zarówno w przewlekłych, jak i ostrych zaostrzeniach HF . Trudno jest jednak określić związek przyczynowo-skutkowy i pomimo braku dowodów na ich skuteczność, leki moczopędne prawdopodobnie pozostaną ważnym elementem leczenia HF w dającej się przewidzieć przyszłości. Ze względu na złożoną fizjologię HF, wpływ diuretyków pętlowych na stężenie Na w surowicy może być trudny do dokładnego przewidzenia, co sprawia, że częste monitorowanie stężenia Na w surowicy jest bardzo ważne. Ponadto leki moczopędne oszczędzające potas mogą prowadzić do znacznego hipokaliemii, hipomagnezemii i pogorszenia czynności nerek. Dlatego rozsądne jest zapewnienie odpowiedniego monitorowania tych parametrów podczas stosowania tych czynników.

5.2. Zachowanie czynności nerek

u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek występuje zmniejszona zdolność wydalania Na i wody, co zwiększa ryzyko wystąpienia hiponatremii. Wysiłki w celu utrzymania prawidłowej czynności nerek, w tym kontroli ciśnienia krwi, ograniczenie stosowania leków nefrotoksycznych i barwnika kontrastowego, i unikanie nadmiernej diurezy może przyczynić się do zmniejszenia ryzyka hiponatremii. U pacjentów, u których czynność nerek jest wystarczająco słaba, aby utrzymać odpowiedni bilans wodny i Na, nerkozastępcza terapia (hemodializa lub dializa otrzewnowa) może usunąć nadmiar Na i wody oraz utrzymać prawidłowy poziom sodu.

5.3. Utrzymanie odpowiedniego spożycia płynów

przy wysokim poziomie krążącej AVP, pacjenci z HF będą mieli ograniczoną zdolność do wydalania nadmiaru wody wolnej od diety. Wynika z tego, że pacjenci z HF z hiponatremią powinni ograniczyć spożycie wody w diecie. Stopień niezbędnego ograniczenia będzie specyficzny dla pacjenta i podyktowany stopniem aktywacji neurohormonalnej u każdego pacjenta. Również częste monitorowanie pomoże zapewnić odpowiednie zwiększenie stężenia Na w surowicy w odpowiedzi na interwencję.

5.4. Antagoniści wazopresyny

biorąc pod uwagę główną rolę AVP w zatrzymywaniu wolnej wody i rozwoju hiponatremii, antagonizm działania AVP wydaje się racjonalną opcją terapeutyczną u pacjentów z hiponatremiczną HF. Ponieważ wazopresyna prowadzi również do zwężenia naczyń i przerostu kardiomiocytów, blokowanie jej działania może mieć dalsze korzystne działanie W HF.

opracowano wiele takich leków, które selektywnie celują w receptory V2 lub w kombinację receptorów V2 lub V1A. Czynniki te prowadzą do selektywnej utraty w nerkowych wolnych strat wody określanych jako aquaresis. Do tej pory nie wykazano zmniejszenia śmiertelności w przypadku stosowania antagonistów wazopresorów W HF.

badania przedkliniczne na zwierzętach i ludziach wykazały, że podawanie antagonisty receptora V2 prowadzi do zwiększenia wydalania wolnej wody przy niewielkim wzroście utraty Na i braku kompensacyjnej aktywacji RAA . Te pozytywne wyniki doprowadziły do wielu badań klinicznych tych leków u pacjentów z HF.

porównywano tolwaptan z placebo u 254 pacjentów ambulatoryjnych klasy III lub IV wg NYHA, którzy nadal otrzymywali standardowe leczenie HF . Pacjenci otrzymywali 1 z 3 doustnych dawek tolwaptanu (30, 45 lub 60 mg/dobę) lub placebo przez łącznie 25 dni. Chociaż u wszystkich pacjentów leczonych tolwaptanem stwierdzono zwiększenie stężenia Na w surowicy krwi, największy wzrost odnotowano u 28% pacjentów, u których wystąpiła hiponatremia. U 80% pacjentów leczonych tolwaptanem z hiponatremią wystąpiła normalizacja stężenia Na w surowicy w dniu 1. w porównaniu do 40% pacjentów otrzymujących placebo. U tych pacjentów stwierdzono również znaczne zmniejszenie masy ciała i poprawę objawów HF. W podobnym badaniu z udziałem 319 pacjentów randomizowano pacjentów do 1 z 3 dawek tolwaptanu (30, 60 lub 90 mg) lub placebo, oprócz standardowego leczenia HF przez 60 dni . U pacjentów z grupy otrzymującej tolwaptan stwierdzono niewielkie zwiększenie stężenia w surowicy; największy wzrost Na obserwowano u 21, 3% pacjentów z hiponatremią w punkcie początkowym. U pacjentów leczonych tolwaptanem stwierdzono również istotne zmniejszenie masy ciała po 24 godzinach (mediana 2,05 Kg w grupie otrzymującej największą dawkę) bez zmian częstości akcji serca, ciśnienia krwi, czynności nerek lub rozwoju hipokalemii.

w większym badaniu z udziałem 4133 pacjentów oceniano zarówno krótko -, jak i długoterminowe wyniki u pacjentów przyjmowanych z Ostro niewyrównaną HF . Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej tolwaptan w dawce 30 mg / dobę lub placebo w uzupełnieniu do standardowego leczenia HF. Krótkotrwałe wyniki po 7 dniach nie wykazały różnic w pierwotnym stanie klinicznym. Podobnie jak w poprzednich badaniach, jednak w grupie otrzymującej tolwaptan obserwowano znaczne zmniejszenie masy ciała i duszności. Należy zauważyć, że leczenie tolwaptanem prowadziło również do znacznego zwiększenia stężenia pragnienia, wielomoczu i hipernatremii (1,4% w porównaniu z 0%). W długoterminowym badaniu kontrolnym trwającym średnio 9,9 miesiąca nie stwierdzono różnic w śmiertelności z dowolnej przyczyny, zgonie z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu HF między grupami. Poprawa duszności i Na w surowicy utrzymywała się przez cały okres obserwacji z podobnymi działaniami niepożądanymi do tych obserwowanych w badaniu krótkoterminowym. Analiza podgrup u 8% pacjentów z początkową hiponatremią wykazała, że stężenie hemoglobiny wzrosło odpowiednio o 5, 5 mmol/l i 1, 8 mmol/l w grupie otrzymującej tolwaptan i placebo.

podobne krótkotrwałe wyniki zwiększonego wydalania moczu i sodu w surowicy obserwowano u pacjentów ze stabilną HF otrzymujących liksywaptan, inny antagonista receptora V2 . Stosowano rosnące pojedyncze dawki leku i powodowały zależne od dawki zwiększenie wydalania moczu, ale nie opublikowano długoterminowych wyników stosowania tego środka.

antagonizm receptorów V1a oprócz receptorów V2 ma dodatkową teoretyczną korzyść w postaci zmniejszenia obciążenia wtórnego poprzez hamowanie skurczu mięśni gładkich, w którym pośredniczy AVP. Conivaptan jest jednym z takich środków z zatwierdzeniem FDA do leczenia hiponatremii hiperwolemicznej. W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 84 pacjentów z hiponatremią randomizowano do grupy otrzymującej 1 z 2 dawek koniwaptanu (bolus 20 mg, a następnie 96-godzinny wlew 40 lub 80 mg/dobę) lub placebo, oprócz standardowego leczenia HF . Obie dawki koniwaptanu wiązały się ze znaczącym zwiększeniem stężenia Na w surowicy. Stężenia Na zwiększały się o 6 mmol/l lub były znormalizowane u 69% dawki 40 mg/dobę i u 88,5% dawki 80 mg/dobę do dnia 4, podczas gdy tylko 20,7% grupy placebo osiągnęło ten cel.

kilka badań z zastosowaniem koniwaptanu u pacjentów z HF dało wyniki podobne do tych z antagonistami receptora V2 . Biorcy koniwaptanu wykazywali zwiększenie wydalania moczu ze zmniejszeniem ciśnienia napełniania po lewej i prawej stronie oraz minimalne skutki uboczne. W porównaniu z samym furosemidem, połączenie furosemidu i koniwaptanu powodowało zależne od dawki zwiększenie wydalania moczu . Ponadto, skojarzenie z większymi dawkami koniwaptanu (80 lub 120 mg/dobę) prowadziło do niewielkiego, ale istotnego zwiększenia stężenia Na w surowicy.

dokładna rola antagonistów wazopresyny w leczeniu pacjentów z hiponatremiczną HF pozostaje niejasna. Podczas gdy w badaniach klinicznych nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność, w większości badań obserwuje się wyraźną poprawę objawów. Do tej pory nie przeprowadzono badań porównujących bezpośrednio działanie antagonistów receptora V2 i V1A-recpetor, co pozostaje interesującym zagadnieniem klinicznym. Należy zauważyć, że we wszystkich wyżej wymienionych badaniach antagoniści wazopresyny byli stosowani w połączeniu ze zwykłym leczeniem HF (w tym diuretykami) i nie byli badani jako zamiennik diuretyków pętlowych.

6. Wnioski

hiponatremia W HF jest częstym zjawiskiem związanym z aktywacją wielu szlaków neurohormonalnych, w tym SNS, RAA, a zwłaszcza zwiększonym uwalnianiem AVP. Oprócz częstego występowania hiponatremii, wiąże się ona ze zwiększoną śmiertelnością w populacji HF. Leczenie tradycyjnie polegało na blokadzie RAAS i SNS w połączeniu z diuretykami pętlowymi i tiazydowymi oraz ograniczeniu spożycia wody. Chociaż takie podejście może być skuteczne, leki moczopędne mają kilka szkodliwych metabolicznych skutków ubocznych i mogą potencjalnie pogorszyć hiponatremię i czynność serca. Antagonizm wazopresyny stanowi logiczny cel w leczeniu hiponatremii w populacji HF. Wykazano, że leki te zwiększają klirens Na i wolnej wody w surowicy oraz łagodzą objawy HF, ale nie stwierdzono jeszcze zmniejszenia długotrwałej śmiertelności. Konieczne jest przeprowadzenie większej liczby badań w celu określenia dokładnej roli antagonistów wazopresyny u pacjentów z HF.