Czynnik świąteczny / numer 41 białka

to nie jest artykuł o tym, co zwielokrotnia poziom cholesterolu w okresie świątecznym. Albo o tym, co wywołuje – dla niektórych-straszne napady depresji, gdy zbliżają się do nich święta. Ale ma to związek z grudniem 25th…in sposób. „Czynnik świąteczny” to białko, którego niedobór został po raz pierwszy odkryty w 1950 roku u małego chłopca o imieniu Stephen Christmas. Znany również jako czynnik IX lub FIX, bierze udział w krzepnięciu krwi, a jego niedobór powoduje rzadką postać wrodzonej męskiej hemofilii: hemofilia B. i zbiegi okoliczności są tym, czym są, artykuł zapowiadający odkrycie czynnika świątecznego został opublikowany w świątecznym wydaniu brytyjskiego czasopisma medycznego w 1952 roku!

Sztuka koagulacji nie jest najnowsza. Prymitywne formy kaskady istniały prawdopodobnie u kręgowców szczękowych 450 milionów lat temu. Pierwsze nagrania problemów związanych z krzepnięciem krwi znajdują się w tekstach żydowskich w 200 roku n. e. Odniesienie jest pośrednie i sugeruje zwolnienie z obrzezania każdego podmiotu płci męskiej, jeśli dwóch jego braci zmarło już z powodu krwawienia w wyniku rytuału. Pierwszego współczesnego opisu hemofilii dokonał amerykański lekarz John Conrad Otto na początku XIX wieku, gdzie opisał predyspozycje męskich członków niektórych rodzin do częstych krwotoków.

skrzep krwi

dzięki uprzejmości Jurija Veklicha i Jana W. Weisel
University of Pennsylvania School Of Medicine

przypadek hemofilii w brytyjskiej rodzinie królewskiej – a mianowicie Królowej Wiktorii i jej potomków – jest teraz znany. Wielu z nas musiało wyjaśnić genetykę choroby – czasami określanej jako choroba królewska – która pojawiła się w wyniku spontanicznej mutacji ósmego dziecka i syna królowej Wiktorii: Leopolda. Leopold zmarł młodo na krwotok mózgowy, ale pozostawił po sobie dwie córki, które nieświadomie znalazły się w centrum rozprzestrzeniania się hemofilii, która dotknęła wiele rodzin królewskich w całej Europie i Rosji. Choroba całkowicie wygasła z powodu braku skutecznego leczenia, ale także wojny. W związku z tym nie wiadomo dzisiaj, czy syn królowej Wiktorii cierpiał na hemofilię B, czy też bardziej klasyczną postać hemofilii: hemofilię A.

obie formy hemofilii są wrodzonymi chorobami recesywnymi związanymi z chromosomem X, ale ich mutacje są różne. Hemofilia B jest spowodowana mutacją, która powoduje niedobór czynnika świątecznego (FIX) i w rezultacie jest również znana jako choroba świąteczna. Jest to rzadka postać hemofilii i dotyczy 20% pacjentów.

na początku XX wieku choroba była znana jako hemofilia, zaburzenie krzepnięcia krwi. Jednak w połowie wieku dokonano ważnej obserwacji. Krew jednego pacjenta z hemofilią może skrzepnąć krew drugiego. Oznaczało to, że istnieją dwie formy – co najmniej – hemofilii i nazwano je hemofilią A i hemofilią B. hemofilia B została po raz pierwszy opisana w Stephenie Christmas.

w miarę upływu XX wieku stało się oczywiste, że proces krzepnięcia krwi był znacznie bardziej skomplikowany niż początkowo sądzono. Obecnie wiadomo, że co najmniej dwadzieścia różnych białek bezpośrednio bierze udział w krzepnięciu krwi lub hamowaniu krzepnięcia. Brytyjski biochemik R. G. MacFarlane był jednym z pierwszych, którzy opisali kaskadę krzepnięcia krwi, jaką znamy dzisiaj. A czynnik świąteczny jest w jego centrum.

jeśli śródbłonek naczynia krwionośnego jest uszkodzony lub aktywowany przez różne chemikalia, cytokiny lub zapalenie, przedstawia on do krwiobiegu czynnik tkankowy (TF). Czynniki tkankowe znajdują się na powierzchni płytek krwi, które syntetyzują szereg białek zaangażowanych w krzepnięcie krwi. Z pomocą innego czynnika, FVII, TF aktywuje FIX-czynnik świąteczny. Następnie FIX aktywuje FVIII, który z kolei aktywuje FX, sam bezpośrednio zaangażowany w wytwarzanie trombiny i ostatecznie tworzenie fibryny. Hemofilia A – najczęstszą postacią hemofilii – jest niedobór FX. FX nadal odżywia proces krzepnięcia krwi, aktywując FIX w rodzaju pętli sprzężenia zwrotnego, w której kolejny czynnik – FXI – aktywuje FIX, który wraz z FVIII aktywuje FX. Wynik netto jest taki, że FIX aktywuje FX za pomocą dwóch ścieżek.

jak? FIX składa się z czterech różnych domen: domeny kwasu gamma-karboksyglutaminowego (GLA), dwóch domen naskórkowego czynnika wzrostu (EGFI I II) oraz domeny proteazy serynowej. FIX wiąże się z powierzchnią płytki z kompleksem TF/VII poprzez region GLA N-końca. W aktywowanej postaci krótki peptyd jest rozszczepiany między EGFII a proteazą serynową. Powoduje to powstanie łańcucha lekkiego (GLA, EGFI I II) i łańcucha ciężkiego (proteaza serynowa), które są połączone przez pojedyncze Wiązanie dwusiarczkowe. Uważa się, że FVIII wiąże się z domeną FIX proteazy EGFII i serynowej. W łańcuchu lekkim FIX znajduje się wiele miejsc wiązania wapnia i magnezu. Oba te jony mogą nadawać strukturę trzeciorzędową domenie Gla, która z kolei przekręciłaby domenę proteazy EGFII i serynowej w taki sposób, że FVIII może się z nimi wiązać. FIX może wtedy działać jako proteaza serynowa i aktywować FVIII, co z kolei aktywuje FX…

chociaż proces ten może brzmieć tak spleciony, jak blichtr, który nakładamy na nasze choinki, chodzi o to, że FIX – czyli czynnik świąteczny – jest niezbędny w procesie krzepnięcia krwi, a jego niedobór powoduje poważne problemy. Leczenie hemofilii było słabe, dopóki naukowcy nie osiągnęli lepszego zrozumienia grup krwi i krzepnięcia-co nastąpiło dopiero w połowie XX wieku. Obecnie pacjenci mogą korzystać z czynników pochodzących z osocza lub czynników rekombinowanych, a terapia transferu genów może być przyszłą metodą leczenia hemofilii. Jednym z największych problemów jest hemofilia, którzy rozwijają inhibitory do leczenia, więc leki, które mogłyby ominąć szlak FIX/FVIII są również potrzebne. Odwrotnie, zakrzepica może być leczona poprzez projektowanie leków, które zakłócałyby interakcje między FIX I TF lub FIX i FVIII, zapobiegając w ten sposób koagulacji.

Stephen Christmas spędził całe życie walcząc o leczenie hemofilii i żył na wiele sposobów. Kiedy artykuł zapowiadający odkrycie czynnika świątecznego został opublikowany w świątecznym wydaniu brytyjskiego czasopisma medycznego w 1952 roku, spotkał się z pewnymi negatywnymi reakcjami. Czy jakaś choroba powinna mieć związek z wizerunkiem Bożego Narodzenia? Autorzy odpowiedzieli nieco sarkastycznie, że białko prekursorowe czynnika świątecznego nie będzie nazywane „czynnikiem wigilijnym”… Niestety, Stephen Christmas zmarł w wieku zaledwie 46 lat, z powodu zakażenia HIV poprzez leczenie skażonymi produktami krwiopochodnymi… tylko pięć dni przed Bożym Narodzeniem 1993.