Tło
benzodiazepiny (BZD) są bardzo dużą rodziną leków na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Grupa ta składa się z diazepamu, chlordiazepoksydu, flurazepamu, klonazepamu, midazolamu i alprazolamu. Niektóre marki w tej kategorii, Valium®, Dalmane®, Librium®, Klonopin®, Xanax® i Versed®, istnieją już od dawna. Wszystkie BZDs są klasyfikowane jako substancje kontrolowane według schematu IV, które mogą powodować uzależnienie, tolerancję i nadużywanie. Przewlekłe działania toksyczne związane z ekspozycją są wtórne do obecności leku i metabolitów i obejmują depresję stanu psychicznego, ataksję, zawroty głowy, zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenia koordynacji ruchowej, splątanie, dezorientację i amnezję następczą. Występują również paradoksalne skutki pobudzenia psychomotorycznego, majaczenia i agresywności. Te przewlekłe działania występują częściej u osób w podeszłym wieku, dzieci i pacjentów z chorobami nerek lub wątroby.
diazepam (Valium®), pochodna BZD, jest liderem w tej rodzinie; jest bardzo dobrze znany ze swoich działań psycholeptycznych i anksjolitycznych. Jest to krystaliczne ciało stałe, bardzo słabo rozpuszczalne w wodzie, rozpuszczalne w alkoholu i łatwo rozpuszczalne w chloroformie. Stosuje się go przede wszystkim w leczeniu zaburzeń lękowych, napadów padaczkowych i stanu padaczkowego. Enzymy wątrobowe cytochromu P450 metabolizują diazepam i bardzo mało niezmienionego leku jest wydalane z moczem. N-demetylacja wątrobowa powoduje powstawanie aktywnego metabolitu demetylodiazepamu (lub nordiazepamu). Metabolit ten jest hydroksylowany do oksazepamu, który jest sprzężony z glukuronidem oksazepamu (mniejszym metabolitem jest temazepam). Głównymi substancjami czynnymi znajdującymi się we krwi są diazepam i desmetyldiazepam. Wydalanie diazepamu z moczem jest głównie w postaci siarczanów i koniugatów glukuronidowych i stanowi większość przyjmowanej dawki. Diazepam jest wydzielany z mlekiem matki w znacznych ilościach i w pocie w ilości nanogramów. Valium jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na diazepam, pacjentów pediatrycznych i pacjentów z miastenią, ciężką niewydolnością oddechową, ciężką niewydolnością wątroby, ciążą i zespołem bezdechu sennego. Diazepam nie jest klasyfikowany pod względem jego rakotwórczości u ludzi (Grupa 3). Najczęściej spotykane działania niepożądane to ataksja, euforia (3%, żel doodbytniczy), brak koordynacji (3%, żel doodbytniczy), senność, wysypka (3%, żel doodbytniczy) i biegunka (4%, żel doodbytniczy).
Chlordiazepoxide (Librium®) jest intensywnie metabolizowany w wątrobie i ma bardzo długi okres półtrwania. Oprócz stosowania jako środek przeciwlękowy, jest również stosowany w zespołach odstawienia alkoholu. Uszkodzenie wątroby spowodowane BZD jest prawdopodobnie spowodowane rzadko wytwarzanym metabolitem pośrednim. Podobnie jak w przypadku innych BZD, leczenie chlordiazepoksydem nie jest związane ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy lub fosfatazy alkalicznej w surowicy, a klinicznie widoczne uszkodzenie wątroby spowodowane tym BZD zostało zgłoszone, ale jest bardzo rzadkie. Typowa aktywność anksjolityczna BZDs jest pośredniczona przez ich zdolność do wzmacniania hamowania transmisji synaptycznej za pośrednictwem kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) poprzez wiązanie z receptorem GABAA. Stosowanie chlordiazepoksydu w Stanach Zjednoczonych rozpoczęło się w latach 60.i cieszyło się popularnością przez wiele lat. Nie jest już powszechnie przepisywany BZD, ponieważ został zastąpiony przez inne BZDs o korzystniejszej farmakokinetyce, okresie półtrwania i tolerancji. Najczęstsze działania niepożądane chlordiazepoksydu są zależne od dawki i obejmują senność, letarg, ataksję, dyzartrię i zawroty głowy. Tolerancja rozwija się do większości z tych działań niepożądanych i do efektów anksjolitycznych, jak również. Odnotowano kilka zgonów po podaniu dawek większych niż 700 mg chlordiazepoksydu.
Flurazepam (Dalmane®), dostępny również w postaci chlorowodorku, jest dostępny w wielu rodzajowych formach i wcześniej pod marką Dalmane®. Stosowanie flurazepamu w Stanach Zjednoczonych rozpoczęło się w 1970 roku w krótkotrwałym leczeniu bezsenności. Podobnie jak chlordiazepoksyd, flurazepam był szeroko przepisywanym lekiem na sen, ale nie ma już takiej samej popularności. Jest to doustnie podawany BZD w leczeniu bezsenności. Nie zgłoszono, aby ekspozycja na Flurazepam była związana ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy lub fosfatazy alkalicznej w surowicy; zgłaszano klinicznie widoczne uszkodzenie wątroby spowodowane Flurazepamem, ale występuje bardzo rzadko. Flurazepam jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do jego aktywnego metabolitu, który jest następnie wydalany z moczem. Działanie uspokajające i nasenne tego związku jest zgodne z zasadami BZD, jak opisano wcześniej. Flurazepam jest przeciwwskazany w czasie ciąży (US Food and Drug Administration (FDA) Kategoria X). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flurazepamu u dzieci w wieku poniżej 15 lat. Pozostałości działania pojedynczej dawki są bardziej widoczne po diazepamie, lorazepamie i nitrazepamie niż po flurazepamie i triazolamie. Podczas wielokrotnego podawania działanie flurazepamu może utrzymywać się przez ponad 10 godzin.
klonazepam (Klonopin®) został zatwierdzony jako środek przeciwpadaczkowy w Stanach Zjednoczonych w 1997 r.; rocznie wypełnia się ponad 20 milionów recept. Klonazepam jest obecnie wskazany w leczeniu napadów nieobecności i napadów mioklonicznych u dzieci, a także uogólnionych zaburzeń napadowych zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Klonazepam jest skuteczny w stanie padaczkowym, ale diazepam i lorazepam są preferowane ze względu na dłuższy okres półtrwania. Klonazepam jest również stosowany w zespole niespokojnych nóg, dyzartrii, zaburzeniach tikowych, zaburzeniach paniki i ostrej manii. Działania niepożądane klonazepamu są zależne od dawki i obejmują senność, letarg, ataksję, dyzartrię i zawroty głowy. Tolerancja rozwija się do tych skutków ubocznych, ale tolerancja może również rozwijać się do efektów antysejizure. Klonazepam, podobnie jak inne BZD, jest rzadko związany ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz alaninowych (alat) w surowicy, a klinicznie widoczne uszkodzenie wątroby spowodowane klonazepamem jest niezwykle rzadkie. Przedawkowanie klonazepamu może powodować wiele działań niepożądanych, takich jak senność (∼37% pacjentów), splątanie, ataksja, zmniejszone odruchy lub śpiączka. Analiza czynników ryzyka ciąży FDA sklasyfikowała Klonopinę jako kategorię D. metabolity Klonopiny są wydalane przez nerki; aby uniknąć ich nadmiernej kumulacji, należy zachować ostrożność podczas podawania leku pacjentom z zaburzoną czynnością nerek.
Midazolam (Versed®) działa na poziomie regionów limbicznych, talaminowych i podwzgórzowych ośrodkowego układu nerwowego poprzez nasilenie działania GABA (hamującego neuroprzekaźnika), głównie poprzez zmniejszenie aktywności komórek nerwowych we wszystkich regionach ośrodkowego układu nerwowego. Lęk zmniejsza się poprzez hamowanie pobudzenia korowego i limbicznego. Midazolam sprzyja relaksacji poprzez hamowanie szlaku odruchów ruchowych kręgosłupa, a także bezpośrednio hamuje pracę mięśni i nerwów ruchowych. Działa również przeciwdrgawkowo i zwiększa presynaptyczne zahamowania neuronów, ograniczając rozprzestrzenianie się aktywności elektrycznej. Midazolam ma dwa razy większe powinowactwo do receptorów benzodiazepinowych niż diazepam i ma silniejsze działanie amnezyjne. Jest krótko działający i około trzy do czterech razy silniejszy niż diazepam. Może powodować toksyczność płodu w przypadku podawania kobietom w ciąży, ale potencjalne korzyści ze stosowania leku mogą być dopuszczalne w pewnych warunkach, pomimo możliwego ryzyka dla płodu. Midazolam przenika przez łożysko i jest rozprowadzany do płynu owodniowego u zwierząt i ludzi (FDA ciąża kategoria D). Midazolam został wykryty w surowicy żylnej matki, pępowinowej surowicy żylnej, pępowinowej surowicy tętniczej i płynie owodniowym u ludzi. Nie wiadomo jednak, czy midazolam przenika do mleka. Jest metabolizowany głównie w wątrobie i jelitach przez ludzki cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) do jego farmakologicznie aktywnego metabolitu, α-hydroksymidazolamu, a następnie następuje glukuronidacja metabolitu α-hydroksylowego, który jest obecny w postaciach niezwiązanych i sprzężonych w ludzkim osoczu. Glukuronid α-hydroksymidazolamu jest następnie wydalany z moczem. Przed dekoniugacją beta-glukuronidazy i sulfatazy nie można wyekstrahować znaczącej ilości macierzystego leku lub metabolitów, co wskazuje, że metabolity w moczu są wydalane głównie w postaci koniugatów. Midazolam jest również metabolizowany do dwóch innych mniejszych metabolitów: 4-hydroksy metabolit (około 3% dawki) i 1,4-dihydroksy metabolit (około 1% dawki) są wydalane w niewielkich ilościach z moczem w postaci koniugatów. Zmniejszenie częstości oddechów (23%) i bezdech (15%) są dwa główne działania niepożądane.
Alprazolam (Xanax®) jest doustnie dostępną benzodiazepiną stosowaną głównie w leczeniu zaburzeń lękowych i panicznych. Alprazolam wszedł do użytku w Stanach Zjednoczonych w 1981 roku, a ponad 40 milionów recept jest wypełnianych każdego roku. Dostępne są formularze o przedłużonym uwalnianiu dla tego leku. Najczęstsze działania niepożądane alprazolamu są związane z dawką i obejmują senność, letarg, ataksję, dyzartrię i zawroty głowy. Tolerancja rozwija się do tych działań niepożądanych, ale tolerancja może również rozwijać się do efektów anksjolitycznych. Alprazolam, podobnie jak inne BZD, jest rzadko związany ze zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy, a klinicznie widoczne uszkodzenie wątroby spowodowane alprazolamem jest niezwykle rzadkie. Uszkodzenie wątroby jest zwykle łagodne do umiarkowanego i samoistnie ograniczone. Alprazolam jest metabolizowany w wątrobie szczura i człowieka odpowiednio przez P4503A1 i P4503A4 do 4-hydroksy alprazolamu (4-OHALP, farmakologicznie mniej aktywny) i alfa-hydroksy alprazolamu (Alfa-OHALP, farmakologicznie bardziej aktywny), a względne ilości Alfa-OHALP utworzone w mózgu okazały się wyższe niż w wątrobie.
przedawkowanie BZD u dorosłych często wiąże się z przyjmowaniem innych leków hamujących OUN, które działają synergistycznie w celu zwiększenia toksyczności. Osoby w podeszłym wieku i bardzo małe dzieci są bardziej podatne na działanie hamujące OUN. Dożylne podanie nawet terapeutycznych dawek BZDs może powodować bezdech i niedociśnienie. Uzależnienie może rozwinąć się przy regularnym stosowaniu BZDs, nawet w dawkach terapeutycznych przez krótki czas, podczas gdy uzależnienie fizyczne i psychiczne przy podawaniu dużych dawek przez dłuższy czas. Jeśli BZD zostaną przerwane nagle po regularnym stosowaniu, mogą wystąpić objawy odstawienne.
objawy kliniczne zespołu odstawiennego są podobne do objawów związanych z odstawieniem innych leków nasennych o działaniu uspokajającym i hamujących OUN. Długi okres półtrwania i obecność aktywnych metabolitów powodują opóźniony początek objawów. Objawy obejmują lęk, bezsenność, drażliwość, splątanie, anoreksję, nudności i wymioty, drżenia, niedociśnienie, hipertermię i skurcz mięśni. Ciężkie objawy odstawienne obejmują napady padaczkowe i śmierć. Leczenie zapobiegające odstawieniu i minimalizujące objawy polega na powolnym zmniejszaniu dawki diazepamu w ciągu 2-4 tygodni.