Clarinex-d 12Hr

Farmakologia kliniczna

mechanizm działania

desloratadyna jest długo działającym trójpierścieniowym antagonistą histaminy o selektywnej aktywności antagonistycznej wobec receptora H1. Dane dotyczące wiązania receptora wskazują, że w stężeniu od 2 do 3 ng/mL (7 nanomolarów) desloratadyna wykazuje znaczącą interakcję z ludzkim receptorem histaminowym H1.Desloratadyna hamowała uwalnianie histaminy z komórek tucznych u ludzi in vitro.Wyniki znakowanego radioizotopem badania dystrybucji tkanek u szczurów oraz badania wiązania receptora H1 u świnek morskich wykazały, że desloratadyna nie przenika łatwo przez barierę krwiomózgowia. Kliniczne znaczenie tego odkrycia nie jest znane.

siarczan pseudoefedryny jest doustnie aktywnymsympatomimetyczną aminą i wywiera działanie obkurczające błonę śluzową nosa.Siarczan pseudoefedryny jest uznawany za skuteczny środek do łagodzenia zatorów nosowych z powodu alergicznego nieżytu nosa. Pseudoefedryna wytwarza efekt obwodowy podobny do efedryny i efekt centralny podobny do, ale mniej intensywny niż amfetamina. Ma potencjał pobudzających skutków ubocznych.

Farmakodynamika

Wheal and Flare

badania ludzkiej histaminy skóry wheal po podaniu pojedynczej i podgrzanej dawki 5 mg desloratadyny wykazały, że lek wykazuje działanie anantyhistaminowe przez 1 godzinę; aktywność ta może utrzymywać się tak długo, jak 24 godziny. Brak dowodów na tachyfilaksję skórną wywołaną histaminą w grupie otrzymującej desloratadynę w dawce 5 mg w ciągu 28 dni leczenia. Znaczenie kliniczne badań histaminowych skóry białkowej nie jest znane.

wpływ na QTc

Większość EKG była prawidłowa zarówno w punkcie początkowym, jak i końcowym. Nie obserwowano istotnych klinicznie zmian po leczeniu produktem leczniczym CLARINEX-D tabletki o przedłużonym uwalnianiu 12 godzin dla jakiegokolwiek parametru EKG, w tym odstępu QTc. Zwiększenie częstości występowania komór o 7, 1 i 6, 4 uderzeń na minutę obserwowano odpowiednio w grupie otrzymującej CLARINEX-d tabletki o przedłużonym uwalnianiu 12 godzin i pseudoefedrynę w porównaniu ze wzrostem o 3, 2 uderzeń na minutę w grupie otrzymującej samą desloratadynę. Pojedyncze dawki dzienne preparatu CLARINEX 45 mg podawano normalnym ochotnikom płci męskiej i żeńskiej przez 10 dni.

wszystkie EKG uzyskane w tym badaniu były ręcznie odczytywane w sposób ablinowy przez kardiologa. U pacjentów leczonych produktem CLARINEX odnotowano średnie zwiększenie częstości akcji serca o 9,2 uderzeń na minutę w porównaniu do placebo. Interwał QT został skorygowany o częstość akcji serca (QTc) zarówno metodami Bazetta, jak i Fridericia.Stosując QTc (Bazett), stwierdzono średni wzrost o 8, 1 msec w jednostkach leczonych produktem CLARINEX w porównaniu do placebo. Stosując QTc (Fridericia)u pacjentów leczonych produktem CLARINEX zaobserwowano średni wzrost o 0,4 MS w porównaniu z placebo. Nie zgłoszono istotnych klinicznie zdarzeń niepożądanych.

farmakokinetyka

wchłanianie

w badaniu farmakokinetycznym po podaniu pojedynczej dawki, średnie maksymalne stężenie desloratadyny w osoczu (Tmax) w czasie występowało około 4 do 5 godzin po podaniu, a średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) i pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wynosiły odpowiednio około 1, 09 ng/mL i 31, 6 ng•h/mL. W innym badaniu farmakokinetycznym pokarm i sok grejpfrutowy nie wpływały na biodostępność (Cmax i AUC)desloratadyny.

w przypadku pseudoefedryny średni Tmax występował po 6 do 7 godzinach od podania i obserwowano średnie maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą czasu (AUC) wynoszące odpowiednio około 263 ng/mL i 4588 ng•h/mL. Pokarm nie wpływał na biodostępność (Cmax i AUC) pseudoefedryny.

po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom produktu CLARINEX-D 12 HOURExtended tabletki o uwalnianiu dwa razy na dobę przez 14 dni,stan stacjonarny dla desloratadyny,3-hydroksydesloratadyny i pseudoefedryny został osiągnięty w 10.dniu. W przypadku desloratadyny, średnie maksymalne stężenia w osoczu w stanie spoczynku (Cmax) i pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w okresie od 0 do 12 godzin wynosiły odpowiednio około 1, 7 ng/mL i 16 ng•h/mL.

w przypadku pseudoefedryny obserwowano średnie maksymalne stężenie plazmakoncentracji w stanie stacjonarnym (Cmax) i AUC 0-12 godzin wynoszące 459 ng/mL i 4658 ng•h/mL.Dystrybucja

Desloratadyna i 3-hydroksydesloratadyna wiążą się odpowiednio w 82% do 87% i 85% do 89% z białkami osocza.Wiązanie desloratadyny i 3-hydroksydesloratadyny z białkami nie ulegało zmianie z zaburzoną czynnością nerek.

metabolizm

Desloratadyna (główny metabolit loratadyny) jest intensywnie metabolizowana do 3-hydroksydesloratadyny, czynnego metabolitu, który następnie ulega glukuronizacji. Nie zidentyfikowano enzymu (- ów) odpowiedzialnego (- ych) za powstawanie 3-hydroksydesloratadyny. Dane z badań klinicznych z desloratadyną wskazują, że w podgrupie populacji ogólnej występuje zmniejszona zdolność do wytwarzania 3-hydroksydesloratadyny i jest ona słabym metabolizmem desloratadyny.W badaniach farmakokinetycznych (n=3748) około 6% pacjentów było poormetabolizerami desloratadyny (zdefiniowanymi jako pacjent, u którego stosunek AUC 3-hydroksydesloratadyny do desloratadyny był mniejszy niż 0, 1, lub pacjent, u którego okres półtrwania adesloratadyny był dłuższy niż 50 godzin). Badania farmakokinetyczne obejmowały osoby w wieku od 2 do 70 lat, w tym 977 osób w wieku od 2 do 5 lat, 1575 osób w wieku od 6 do 11 lat i 1196 osób w wieku od 12 do 70 lat. Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania osób ze słabym metabolizmem w różnych grupach wiekowych. Częstość występowania słabego metabolizmu była większa u osób rasy czarnej (17%, N=988) w porównaniu do osób rasy kaukaskiej (2%, n=1462) i latynoskiej (2%, n=1063).Mediana ekspozycji (AUC) na desloratadynę u osób słabo metabolizujących była około 6-krotnie większa niż u osób, które nie są poormetabolizerami. Osoby ze słabym metabolizmem desloratadyny nie mogą być odpowiednio zidentyfikowane i będą narażone na większe stężenia desloratadyny po podaniu zalecanej dawki desloratadyny. Do wielodoseklinicznych badań bezpieczeństwa, w których prospektywnie zidentyfikowano status metabolizmu, włączono 94 osoby o słabym metabolizmie i 123 osoby o prawidłowym metabolizmie i traktowano je syropem CLARINEX przez 15 do 35 dni. W badaniach tych nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie pomiędzy słabymi metabolizerami a normalnymi metabolizerami. Chociaż nie obserwowano tego w tych badaniach, nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka zdarzeń niepożądanych związanych z ekspozycją u pacjentów ze słabym metabolizmem.

sama pseudoefedryna jest niekompletnie metabolizowana (mniej niż 1%) w wątrobie przez N-demetylację do nieaktywnego metabolitu. Leki jego metabolit są wydalane z moczem. Około 55% do 96% podanej dawki chlorowodorku pseudoefedryny jest wydalane w postaci niezmienionej z teuryną.

eliminacja

po podaniu pojedynczej dawki produktu CLARINEX-D 12-godzinne tabletki o przedłużonym uwalnianiu średni okres półtrwania desloratadyny w osoczu wynosił około 27 godzin. W innym badaniu, po podaniu jednorazowych dawek doustnych desloratadyny w dawce 5 mg, wartości Cmax i AUC zwiększały się w sposób proporcjonalny adose po podaniu pojedynczych dawek doustnych od 5 mg do 20 mg. Stopień kumulacji po 14 dniach podawania był zgodny z okresem półtrwania i częstością podawania. Badanie bilansu masy u ludzi wykazało odzyskanie około 87% dawki desloratadyny 14C, która była równie rozprowadzana w moczu i Kale jako produkty przemiany materii. Analiza 3-hydroksydesloratadyny w osoczu wykazała podobne wartości Tmax i halflife w porównaniu z desloratadyną.

średni okres półtrwania pseudoefedryny w fazie eliminacji zależy od pH moczu.okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 3 do 6 lub 9 do 16 godzin, gdy pH moczu wynosi odpowiednio 5 lub 8.

pacjenci w podeszłym wieku

po wielokrotnym podaniu Klarynekstabletek średnie wartości Cmax i AUC desloratadyny były o 20% większe niż u młodszych pacjentów ( < 65 lat). Klirens całkowity po podaniu doustnym (CL / F) po normalizacji dla masy ciała był podobny w obu grupach wiekowych.Średni okres półtrwania desloratadyny w fazie eliminacji wynosił 33.7 godzin u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Farmakokinetyka 3-hydroksydesloratadyny była niezmienna u osób starszych i młodszych. Jest mało prawdopodobne, aby te związane z wiekiem różnice miały znaczenie kliniczne i nie zaleca się dostosowywania dawkowania u osób starszych.

dzieci

CLARINEX-D 12-godzinne tabletki o przedłużonym uwalnianiu nie są odpowiednią postacią leku do stosowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

z zaburzeniem czynności nerek

po podaniu pojedynczej dawki desloratadyny 7,5 mg, farmakokinetyka była scharakteryzowana u pacjentów z łagodnym (n=7; klirens kreatyniny 51-69 mL/min/1, 73 m2), umiarkowane (N=6; klirens kreatyniny 34-43 mL/min/1, 73 m2)i ciężkie (n=6; klirens kreatyniny 5-29 mL/min/1, 73 m2) zaburzenia czynności nerek lub pacjenci poddawani hemodializie (N=6). U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, mediana wartości Cmax i AUC zwiększyły się odpowiednio około 1, 2 – i 1, 9-krotnie w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub u których hemodializa była zależna, wartości Cmax i AUC zwiększyły się odpowiednio około 1,7 – i 2,5-krotnie. Obserwowano minimalne zmiany stężeń 3 –

hydroksydesloratadyny.Desloratadyna i 3-hydroksydesloratadyna były słabo usuwane przez hemodializę.Zaburzenie czynności nerek nie powodowało zmiany wiązania desloratadyny z 3-hydroksydesloratadyną z białkami osocza.

pseudoefedryna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z teuryną w postaci niezmienionego leku, a pozostała część jest metabolizowana w organizmie. W związku z tym pseudoefedryna może gromadzić się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

z zaburzeniem czynności wątroby

po podaniu pojedynczej dawki doustnej desloratadyny,farmakokinetyka była scharakteryzowana u pacjentów z łagodnymi (n=4), umiarkowanymi (n=4)i ciężkimi (N=4) zaburzeniami czynności wątroby, zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh oraz u 8 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby, niezależnie od ciężkości, wykazywali około 2, 4-krotne zwiększenie AUC w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością. Klirens desloratadyny po podaniu doustnym u osób z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wynosił odpowiednio 37%, 36% i 28% u osób zdrowych. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie średniego okresu półtrwania desloratadyny w fazie eliminacji. W przypadku 3-hydroksydesloratadyny średnie wartości Cmax i AUC u osób z zaburzeniami czynności wątroby łącznie nie różniły się statystycznie znacząco od wartości u osób z prawidłową czynnością wątroby.

płeć

kobiety leczone przez 14 dni produktem Clarinex tabletki były odpowiednio o 10% I 3% większe wartości Cmax i AUC desloratadyny w porównaniu z mężczyznami. Wartości Cmax i AUC 3-hydroksydesloratadyny były również zwiększone odpowiednio o 45% i 48% u kobiet w porównaniu z mężczyznami.Jednak te widoczne różnice nie są uważane za klinicznie istotne.

Rasa

po 14 dniach leczenia lekiem CLARINEX w tabletkach wartości theCmax i AUC dla desloratadyny były odpowiednio o 18% i 32% większe w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej. W przypadku 3-hydroksydesloratadyny stwierdzono zmniejszenie wartości Cmax i AUC o 10% u osób rasy czarnej w porównaniu z pacjentami z grupy tocaucasian. Różnice te nie są uważane za istotne klinicznie.

interakcje między lekami

w 2 kontrolowanych skrzyżowanych badaniach farmakologicznych u zdrowych mężczyzn (N=12 w każdym badaniu) i kobiet (N=12 w każdym badaniu), desloratadynę w dawce 7, 5 mg (1, 5 razy większej od dawki dobowej) raz na dobę podawano jednocześnie z erytromycyną w dawce 500 mg co 8 godzin lub ketokonazolem w dawce 200 mg co 12 godzin przez 10 dni. W 3 oddzielnych kontrolowanych badaniach klinicznych w grupach równoległych desloratadynę podawano jednocześnie z azytromycyną w dawce 5 mg, a następnie 250 mg raz na dobę przez 4 dni (n=18) lub z fluoksetyną w dawce 20 mg raz na dobę przez 7 dni po 23-dniowym okresie wstępnego leczenia z fluoksetyną (n=18) lub z cymetydyną w dawce 600 mg co 12 godzin przez 14 dni(n=18) w warunkach stacjonarnych zdrowym mężczyznom i kobietom.Chociaż obserwowano zwiększone stężenia desloratadyny i 3-hydroksydesloratadyny w osoczu (Cmax i AUC 0-24 godz.) (patrz Tabela 2), nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian w profilu bezpieczeństwa desloratadyny, ocenianych na podstawie parametrów elektrokardiograficznych (w tym skorygowanej wartości QTinterval), klinicznych badań laboratoryjnych, parametrów życiowych i zdarzeń niepożądanych.

Tabela 2: Changes in Desloratadine and3-hydroxydesloratadine Pharmacokinetics in Healthy Male and Female Subjects

	Desloratadine		3-hydroxydesloratadine
	Cmax	AUC 0-24hrs	Cmax	AUC 0-24hrs
Erythromycin (500 mg Q8h)	+24%	+ 14%	+43%	+40%
Ketoconazole (200 mg Q12h)	+45%	+39%	+43%	+72%
Azithromycin (500 mg Day 1, 250 mg QD x 4 days)	+ 15%	+5%	+15%	+4%
Fluoxetine (20 mg QD)	+15%	+0%	+ 17%	+ 13%
Cimetidine (600 mg Q12h)	+12%	+ 19%	-1 1%	-3%

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Reproductive Toxicology Studies

Desloratadine was not teratogenic in rats at doses up to48 mg/kg/day (estimated desloratadine and desloratadine metabolite exposureswere 210-krotność AUC u ludzi po zalecanej dawce dobowej oraldozy) lub u królików po dawkach do 60 mg/kg mc./dobę (szacowana ekspozycja na desloratadynę była około 230-krotność AUC u ludzi po zalecanej dawce doustnej). W oddzielnym badaniu obserwowano zwiększenie utraty przedimplantacyjnej oraz zmniejszenie liczby implantacji i płodów u samic szczurów po podaniu dawki 24 mg/kg mc. (szacowana ekspozycja na desloratadynę i jej metabolit była około 120 razy większa niż AUC u ludzi po podaniu zalecanej dobowej dawki doustnej).U szczeniąt zgłaszano zmniejszenie masy ciała i powolny odruch prostowania po dawkach 9 mg/kg mc. / dobę lub większych (szacowana ekspozycja na desloratadynę i jej metabolit była około 50 razy większa niż AUC u ludzi po zalecanej dobowej dawce doustnej). Desloratadyna nie miała wpływu na rozwój młodych osobników w dawce doustnej 3 mg/kg mc./dobę (szacowana ekspozycja na desloratadynę i desloratadynemetabolit była około 7-krotna w stosunku do AUC u ludzi po zalecanej dobowej dawce doustnej).

badania kliniczne

sezonowy alergiczny nieżyt nosa

skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu CLARINEX-d 12 HOURExtended tabletki o uwalnianiu oceniano w dwóch dwutygodniowych wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych z udziałem 1248 pacjentów w wieku od 12 do 78 lat z sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa, z których 414 otrzymywało produkt CLARINEX-d 12 HOURExtended tabletki o uwalnianiu. W dwóch badaniach, osoby były randomizowane do grupy otrzymującej lek clarinex-D 12-godzinne tabletki o przedłużonym uwalnianiu dwa razy na dobę, tabletki CLARINEX

5 mg raz na dobę lub pseudoefedrynotablet o przedłużonym uwalnianiu 120 mg dwa razy na dobę przez 2 tygodnie. Większość pacjentów była w wieku od 18 do < 65 lat ze średnią wieku 35,8 lat i były to głównie kobiety (64%). 82% pacjentów było rasy kaukaskiej, 9% czarnej, 6% latynoskiej i 3% azjatyckiej/innej. Pierwszorzędową zmienną skuteczności był wynik refleksyjny 4 objawów ze strony nosa (wyciek z nosa, duszność/przekrwienie błony śluzowej nosa, swędzenie błony śluzowej nosa i kichanie) i 4 objawów innych niż z nosa (swędzenie/pieczenie oczu,łzawienie/łzawienie oczu,zaczerwienienie oczu i swędzenie uszu/podniebienia) w skali 4-punktowej (0=Brak, 1=łagodne, 2=umiarkowane i 3=ciężkie). W obu badaniach skuteczność antyhistaminowa produktu CLARINEX-D 12-godzinnych tabletek o przedłużonym uwalnianiu, oceniana na podstawie całkowitej punktacji objawów, z wyłączeniem przekrwienia błony śluzowej nosa, była istotnie większa niż w przypadku samej pseudoefedryny w ciągu 2-tygodniowego okresu leczenia; ponadto długotrwała skuteczność produktu CLARINEX-d 12-godzinne tabletki o przedłużonym uwalnianiu, mierzona przez zatkanie/przekrwienie błony śluzowej nosa, była znacznie większa niż w przypadku stosowania samej desloratadyny w okresie leczenia trwającym 2 tygodnie. Pierwszorzędowa zmienna skuteczności wyniki z 1 z 2 badań przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3: Zmiany objawów w 2-tygodniowym badaniu klinicznym u pacjentów z sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa

(N)	Średnia wartość wyjściowa* (SEM)	Zmiana (%zmiana) od wartości wyjściowej‡, (sem)	CLARINEX-D 12-godzinne porównanie ze składnikami‡ ‡ (wartość P)
całkowita liczba objawów (z wyłączeniem przekrwienia błony śluzowej nosa)
CLARINEX-D 12-godzinne tabletki o przedłużonym uwalnianiu BID (199)	14.18 (0.21)	-6.54 (-46.0) (0.30)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	14.06 (0.21)	-5.07 (-35.9) (0.30)	P < 0.001
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	14.82 (0.21)	-5.09 (-33.5) (0.30)	P < 0.001
Nasal Stuffiness/Congestion
CLARINEX-D 12 HOUR Extended Release Tablets BID (199)	2.47 (0.027)	-0.93 (-37.4) (0.046)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	2.46 (0.027)	-0.75 (-31.2) (0.046)	P=0.006
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	2.50 (0.027)	-0.66 (-26.7) (0.046)	P < 0.001
SEM=błąd standardowy średniej * aby zakwalifikować się na początku badania, suma wyników refleksyjnych z Dzienniczka podawanego dwa razy na dobę przez 3 dni przed rozpoczęciem badania i poranną wizytę w punkcie wyjściowym wynosiła łącznie ≥ 42 dla całkowitej punktacji objawów z nosa (suma 4 objawów z nosa: krwotoku z nosa, duszności/przekrwienia nosa, świądu nosa i kichania) oraz łącznie ≥ 35 dla całkowitej punktacji objawów z nosa (suma 4 objawów z nosa: swędzenie/pieczenie oczu, łzawienie/łzawienie oczu, zaczerwienienie oczu i zaczerwienienie oczu). uszu/podniebienia), a wynik ≥ 14 dla każdego z osobna zatkanie nosa/przekrwienie i wyciek z nosa. Każdy objaw oceniano w 4-punktowej skali ciężkości(0=Brak, 1=łagodne, 2=umiarkowane, 3=ciężkie). † średnie zmniejszenie punktacji uśrednione w ciągu 2-tygodniowego okresu leczenia.

nie stwierdzono istotnych różnic w skuteczności produktu leczniczego clarinex – d 12-godzinne tabletki o przedłużonym uwalnianiu w podgrupach pacjentów zdefiniowanych według płci, wieku lub rasy.