CIRT

pytanie kliniczne

czy u pacjentów z rozpoznaną miażdżycową chorobą serca (wcześniejszy zawał mięśnia sercowego lub wieloskładnikowa choroba wieńcowa plus cukrzyca typu 2 lub zespół metaboliczny) metotreksat w niskiej dawce zmniejsza częstość występowania zdarzeń sercowych w porównaniu z placebo?

Podsumowując

u pacjentów z rozpoznaną chorobą miażdżycową serca (wcześniejszy zawał mięśnia sercowego lub wieloskładnikowa choroba wieńcowa plus cukrzyca typu 2 lub zespół metaboliczny), metotreksat w małej dawce nie zmniejszył pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci niezakończonego zawału mięśnia sercowego, niezakończonego udaru mózgu, hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej prowadzącej do rewaskularyzacji lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych po 2,3 roku.

główne punkty

wykazano, że zapalenie jest czynnikiem przyczynowym w postępie miażdżycowej choroby serca. W badaniu CANTOS selektywne hamowanie interleukiny-1B, silnego aktywatora odporności wrodzonej, z przeciwciałem monoklonalnym kanakinumabem doprowadziło do zmniejszenia zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie i trwale podwyższonym białkiem C-reaktywnym bez wywierania istotnego wpływu na poziom lipidów lub ciśnienie krwi. Jednak powszechne stosowanie kanakinumabu pozostaje ograniczone przez wysokie koszty i brak doświadczenia w stosowaniu klinicznym. W przeciwieństwie do tego, metotreksat jest tanim, szeroko stosowanym lekiem immunosupresyjnym o długiej historii bezpiecznego stosowania wśród pacjentów z chorobą reumatyczną, stanowiącą możliwą alternatywną metodę osiągnięcia modulacji stanu zapalnego w celu zmniejszenia zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z ustaloną miażdżycową chorobą serca.

w badaniu CIRT (2018 Cardiovascular Inflammation Reduction Trial) randomizowano 4786 pacjentów otrzymujących metotreksat w małej dawce (15-20 mg raz w tygodniu) lub placebo. Mediana 2.Po 3 latach (po wcześniejszym zakończeniu badania z powodu braku skuteczności) nie stwierdzono różnic w pierwszorzędowym punkcie końcowym badania, takim jak zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej prowadzącej do rewaskularyzacji lub śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych (4,13 na 100 osobolat w przypadku metotreksatu w porównaniu z 4,31 na 100 osobolat w przypadku placebo). Po 8 miesiącach nie stwierdzono zauważalnego zmniejszenia markerów zapalnych, w tym białka C-reaktywnego, interleukiny-1B lub interleukiny 6 w porównaniu z wartościami wyjściowymi podczas leczenia metotreksatem. U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej metotreksat obserwowano niewielki wzrost częstości występowania cytopenii, podwyższonych wyników testów czynnościowych wątroby i nie-podstawnokomórkowych nowotworów skóry.

podsumowując, badanie CIRT sugeruje brak korzyści ze stosowania małych dawek metotreksatu u pacjentów z rozpoznaną miażdżycową chorobą serca oraz raczej niewielki, ale znaczący wzrost działań niepożądanych, w tym raków skóry innych niż podstawnokomórkowe. Należy zauważyć, że w przeciwieństwie do CANTOS, włączenie do CIRT nie wymagało stałego podwyższonego poziomu białka C-reaktywnego, a mediana poziomu przy włączaniu była stosunkowo niska w 1.6 mg/L; zatem brak korzyści mógł być związany z włączeniem pacjentów z ograniczoną aktywnością zapalną do celu. Biorąc pod uwagę brak znaczącego zmniejszenia markerów zastępczych dla aktywności zapalnej metotreksatem, istnieje również możliwość, że bardziej skuteczna dawka mogła przynieść korzyści, chociaż wymagałoby to dalszych dedykowanych badań. Alternatywnie, możliwe jest, że dalsze cele metotreksatu po prostu nie są krytyczne dla składnika zapalnego progresji miażdżycy.

wytyczne

od listopada 2018 r.nie opublikowano żadnych wytycznych odzwierciedlających wyniki tego badania.

projekt

• wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo
• N=4786
  • metotreksat w małych dawkach (N=2391)
  • Placebo (N = 2391)
  • =2395)
• ustawienie: 417 ośrodków w Ameryce Północnej
• Rekrutacja: 4 kwietnia 2013 r. – 13 marca 2018 r.
• Mediana obserwacji: 2,3 roku
• Analiza: Intention-to-treat
• pierwotny wynik:

populacja

kryteria włączenia

• Wiek ≥ 18 lat
• zawał mięśnia sercowego w przeszłości i (lub) wieloczynnikowa choroba wieńcowa w wyniku angiografii
• cukrzyca typu 2 i (lub) cukrzyca metaboliczna typu 2 i (lub) cukrzyca typu 2 i (lub) cukrzyca typu 2 i (lub) cukrzyca typu 2 i (lub) zespół
• ukończone wszystkie planowane zabiegi rewaskularyzacyjne
• stabilny medycznie przez 60 dni od wskaźnika mi, zabiegu chirurgicznego lub innej znaczącej choroby

kryteria wykluczenia

• przewlekły choroby wątroby
• przewlekłe stany zapalne, takie jak toczeń lub reumatoidalne zapalenie stawów, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna
• przewlekła choroba zakaźna
• śródmiąższowa choroba płuc lub zwłóknienie płuc
• choroba Mieloproliferacyjna w ciągu ostatnich 5 lat
• HIV pozytywny
• wymóg lub nietolerancja metotreksatu
• wymóg stosowania leków zmieniających metabolizm kwasu foliowego w wywiadzie
• nadużywanie alkoholu lub
• kobiety w wieku rozrodczym (nawet stosujące doustną antykoncepcję) lub zamierzające karmić piersią
• mężczyźni, którzy planują spłodzić dzieci w okresie badania lub nie chcą stosować antykoncepcji
• oczekiwana długość życia < 3 lata lub mało prawdopodobne, aby zastosowali się do decyzji badacza
• przewlekłe stosowanie doustnej lub dożylnej terapii steroidowej lub innych leków immunosupresyjnych lub biologicznych modyfikatory odpowiedzi
• zapalenie wątroby typu B lub c w wywiadzie
• przewlekły wysięk osierdziowy, wysięk opłucnowy lub wodobrzusze
• niewydolność serca klasy IV wg NYHA

charakterystyka wyjściowa

w grupie placebo.

• dane demograficzne: wiek 66,0 lat, kobieta 18,2%, kobieta 20,9%
• choroby współistniejące: palacz 11,3%, BMI 31,3, HTN 90,6%, HX MI 60,9%, wielowątkowa choroba wieńcowa 39,1%, DM 34,4%, zespół metaboliczny 32,6%, CHF 13,9%, HX PCI 59,3%, HX CABG 43,1%, historia rodzinna przedwczesnego CAD 25,3%
• leki: acei/ARB 72,0%, statyna 85,7%, beta-bloker 79,5%, przeciwpłytkowe 85,8%
• biomarkery: cholesterol całkowity 140,9, LDL 68,0, HDL 41,0, hsCRP 1.50, IL-1B 1.46, IL-6 2.30, A1C 6.5

interwencje

• pacjenci randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej metotreksat w małej dawce lub placebo
• kwalifikujący się pacjenci przeszli fazę otwartego badania trwającą 5-8 tygodni, podczas której otrzymywali 1 mg kwasu foliowego doustnie na dobę, wraz z metotreksatem raz w tygodniu w dawkach zwiększających się kolejno z 5 mg do 10 mg do 15 mg.
  • pacjenci, u których wystąpiły działania niepożądane lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych w fazie wstępnej zostali wykluczeni
  • pacjenci, którzy tolerowali dawkę 15 mg bez działań niepożądanych lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych przez dwa kolejne tygodnie, przeszli do randomizacji
• wszyscy pacjenci przyjmowali kwas foliowy w dawce 1 mg na dobę
• po 4 miesiącach dawkę badanego leku zwiększono do 20 mg na tydzień (lub odpowiadającego placebo)
• skomputeryzowany algorytm

wyniki

porównania to niskie dawki metotreksatu w porównaniu z placebo

pierwotne wyniki

niedojrzały zawał mięśnia sercowego, niedojrzały udar mózgu, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej wymagająca rewaskularyzacji 201 (4, 13%) vs.207 (4, 31%); HR 0, 96 (95% CI 0, 79-1, 16); P = 0, 67

wtórne wyniki

zgon z dowolnej przyczyny 96 (1, 80%) vs 83 (1, 55%); HR 1, 16 (95% CI 0, 87-1.56) pierwotny wynik lub dowolna rewaskularyzacja wieńcowa 278 (5,86%) vs 288 (6,15%); HR 0,95 (95% CI 0,81-1,12) hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca 48 (0,95%) vs 53 (1,06%); HR 1,06 (95% CI 0,60-1,31) 2, 32%); HR 0, 99 (95% CI 0, 76-1, 29)

wyniki dotyczące bezpieczeństwa

ciężkie działanie niepożądane 569 (13, 5/100 osoba-rok) vs 549 (13, 0/100 osoba-rok); P = 0, 52 jakikolwiek rak 52 (1, 03/100 osoba-rok) vs 30 (0, 60/100 osoba-rok); P = 0, 02 podwyższona aktywność AlAT 49 (0, 97/100 osoba-rok) vs.17 (0, 34/100 osoba-rok); P < 0, 001 leukopenia 241 (5, 14/100 osoba-rok) vs. 172 (3.63/100 OS.-rok); p < 0.001

analizy podgrup

• nie stwierdzono istotnych interakcji w zależności od rodzaju zdarzenia indeksowego, czasu od zdarzenia indeksowego, stanu w odniesieniu do cukrzycy lub zespołu metabolicznego w momencie włączenia do badania, czasu spędzonego w badaniu lub poziomu wyjściowego białka C-reaktywnego o wysokiej czułości

krytyka

• faza wstępna trwająca 5-8
• podawana dawka metotreksatu nie wyklucza możliwości, że skuteczniejsza dawka może spowodować zahamowanie aktywności zapalnej i zmniejszenie wyników sercowo-naczyniowych
• w przeciwieństwie do CANTOS, nie było zapotrzebowania na podwyższone markery zapalne w momencie włączenia do badania, a zatem mediana hsCRP w momencie włączenia była niska (1, 6 mg/l w porównaniu z 4, 2 mg/l w CANTOS). Tak więc, brak resztkowej aktywności zapalnej u wielu włączonych pacjentów mógł przyczynić się do braku obserwowanego działania metotreksatu.

finansowanie

• badanie wspierane przez NHLBI