CHOP jest wielofunkcyjnym czynnikiem transkrypcyjnym w odpowiedzi na stres ER

Streszczenie

nagromadzenie nie rozłożonych białek w retikulum endoplazmatycznym (ER) indukuje stres ER. Aby przywrócić homeostazę ER, komórki posiadają wysoce specyficzny system KONTROLI JAKOŚCI ER o nazwie unfold protein response (UPR). W przypadku długotrwałego stresu ER lub nieprawidłowego działania UPR aktywowana jest sygnalizacja apoptozy. Ta apoptoza wywołana stresem ERP została uwikłana w patogenezę kilku chorób konformacyjnych. CCAAT-enhancer-binding protein homologous protein (CHOP) jest indukowany przez stres ER i pośredniczy w apoptozie. Ostatnie badania grupy Gotoh wykazały, że szlak CHOP jest również zaangażowany w wytwarzanie cytokin wywołanych stresem ER w makrofagach. Wielofunkcyjne role CHOP w reakcji na stres ER omówiono poniżej.

stres retikulum endoplazmatycznego (ER) jest wyzwalany przez wiele warunków fizjologicznych i patofizjologicznych, w tym głód glukozy, misglikozylację glikoprotein, pozbawienie wapnia ze światła ER, podwyższoną syntezę i wydzielanie białek oraz niepowodzenie w zwijaniu, transporcie lub degradacji białek (1). W odpowiedzi na takie warunki komórki reagują na dysfunkcję ER poprzez adaptacyjny szlak znany jako odpowiedź na stres ER, która jest pośredniczona przez trzy typy receptorów ER przezbłonowych: kinaza białkowa podobna do RNA kinaza ER (PERK), aktywująca czynnik transkrypcyjny 6 (ATF6) i enzym wymagający inozytolu 1 (Ire1) (Fig. 1). W warunkach bez stresu wszystkie trzy receptory stresu ER są utrzymywane w stanie nieaktywnym poprzez ich związek z białkiem wiążącym łańcuch ciężki immunoglobuliny opiekuńczej ER (BiP; znany również jako GRP78). Po rozłożeniu białka gromadzą się, BiP dysocjuje z receptorami, prowadząc do ich aktywacji i wyzwalając reakcję na stres ER (2). Reakcja na stres ER składa się z trzech głównych dróg: (i) tłumienie translacyjne w celu modulowania syntezy białek ER poprzez fosforylację eif2a indukowaną przez PERK; (ii) ekspresja genu w celu indukcji luminalnych białek opiekuńczych ER, takich jak BiP/GRP78 i GRP94, oraz innych składników w celu zwiększenia zdolności do zwijania białek; oraz (iii) degradacja związana z ER w celu usunięcia nie rozłożonych białek z ER. Jednakże, jeśli stres ER utrzymuje się lub jest nasilony, sygnalizacja stresu ER wydaje się przechodzić z pro-przeżycia na pro-apoptozę (3-5). Apoptoza wywołana stresem jest również pośredniczona przez trzy wyżej wymienione receptory i ostatnio jest uwikłana w różne choroby konformacyjne, w tym choroby neurodegeneracyjne, choroby niedokrwienne i cukrzycę (5, 6).

czynnik transkrypcyjny ccaat-enhancer-binding protein homologous protein (CHOP) został po raz pierwszy zgłoszony jako cząsteczka zaangażowana w apoptozę wywołaną stresem ER (4, 7). Ekspresja CHOP jest niska w Warunkach bezstresowych, ale jej ekspresja znacznie wzrasta w odpowiedzi na stres ER poprzez indukcję transkrypcyjną zależną od IRE1, PERK i ATF6. Uważa się, że aktywacja ATF4, która jest indukowana przez fosforylację EIF2A za pośrednictwem Perka, odgrywa dominującą rolę w indukcji CHOP w odpowiedzi na stres ER (8). Nadekspresja CHOP Promuje apoptozę w kilku liniach komórkowych, podczas gdy komórki z niedoborem CHOP są odporne na apoptozę wywołaną stresem ER (4, 7). Dlatego CHOP odgrywa ważną rolę w indukcji apoptozy. Eksperymenty CHOP – / – mysz ujawniają, że apoptoza za pośrednictwem CHOP przyczynia się do patogenezy wielu chorób związanych ze stresem ER (9). Jednak Dokładnie to, w jaki sposób CHOP pośredniczy w apoptozie wywołanej stresem ER, pozostaje kontrowersyjne. Uważa się, że dolna Regulacja Bcl-2 i indukcja proapoptotycznych białek BIM, Puma i Bax, a także DR5, członka rodziny białek receptora śmierci, przyczyniają się do apoptozy pośredniczonej przez CHOP(4, 7, 10, 11). Co ciekawe, CHOP indukuje również wyczerpanie komórkowego glutationu i zwiększa produkcję reaktywnych form tlenu w ER (4, 7). CHOP przez transkrypcję indukuje ERO1a, który katalizuje reoksydację PDI, w wyniku czego powstaje nadtlenek wodoru (12, 13), a zatem ERO1a może być ważnym mediatorem apoptozy poniżej CHOP. Komórkowy szlak sygnałowy wapnia jest również zaangażowany w apoptozę wywołaną stresem ER i za pośrednictwem CHOP (14). Indukowana przez Chop ekspresja ERO1a aktywuje kanał uwalniania wapnia ER IP3R1 (15). Cytoplazmatyczny wapń uwalniany z ER wyzwala apoptozę poprzez aktywację CaMKII, ostatecznie prowadząc do aktywacji dalszych szlaków apoptozy. Szlak ERO1a-IP3R1-CaMKII może być główną osią w apoptozie pośredniczonej przez CHOP.

UPR bierze udział w patogenezie stanów zapalnych (np. miażdżycy) (16). Ostatnie publikacje wskazują, że CHOP jest kluczową cząsteczką nie tylko w apoptozie, ale także w odpowiedziach zapalnych. Leczenie myszy lipopolisacharydem (LPS) aktywuje UPR i indukuje ekspresję mRNA CHOP w płucach za pomocą nieznanego jeszcze mechanizmu (17). Indukowany przez LPS CHOP ma kluczowe znaczenie dla indukcji kaspazy-11 (18), która odgrywa ważną rolę w przetwarzaniu pro-IL-1β poprzez aktywację kaspazy-1 (Fig. 1) (19). Ponadto indukowane LPS wydzielanie IL-1β jest atenuowane u myszy CHOP−/− (18). Wyniki te sugerują, że szlak er stress-CHOP odgrywa kluczową rolę w patogenezie stanu zapalnego poprzez indukcję kaspazy-11. Nie jest jednak jasne, w jaki sposób toll-like receptor 4, receptor błon plazmatycznych LPS, pośredniczy w odpowiedzi na stres ER pro-survival, ale nie w Odpowiedzi pro-apoptosis (Fig. 1). W swoim raporcie w J Biochem, Nakayama et al. (20) zapewniają nowy wgląd w mechanizm molekularny, za pomocą którego LPS hamuje sygnał proapoptozy pośredniczony przez CHOP. W makrofagach indukcja CHOP przez LPS jest opóźniona w porównaniu z indukcją thapsigargin, która wyzwala stres ER przez wyczerpywanie zapasów luminalnych wapnia ER. Co więcej, LPS specjalnie aktywuje ścieżkę IRE1-XBP-1, ale nie ścieżkę PERK-ATF4, we wczesnych punktach czasowych. Ponieważ uważa się, że szlak PERK-ATF4 jest dominujący w indukcji CHOP w odpowiedzi na stres ER, zależna od przebiegu czasowego, swoista aktywacja IRE1 może wpływać na losy komórek, niezależnie od tego, czy UPR pośredniczy w odpowiedzi zapalnej, czy apoptozie w makrofagach leczonych LPS. Dalsze badanie tego mechanizmu może pomóc w rozwoju metod terapeutycznych dla chorób zapalnych i chorób konformacyjnych.

konflikt interesów

Brak ogłoszeń.

Abbreviations

Abbreviations
• ATF6

  activating transcription factor 6

• BiP

  immunoglobulin-binding protein

• CaMKII

  Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II

• C/EBP

  CCAAT-enhancer-binding protein

• CHOP

  C/EBP homologous protein

• ER

  endoplasmic reticulum

• ERAD

  degradacja związana z ER

• ERO1a

  ERO1A

• IP3R1

  receptor 1,4,5-trisfosforanu inozytolu 1

• IRE1

  enzym wymagający inozytolu 1

• LPS

  lipopolisacharyd

• PDI

  izomeraza dwusiarczkowa białka

• PERK

  PKR-jak kinaza ER

• PKR

  kinaza białkowa RNA

• UPR