Cholbam

Farmakologia kliniczna

mechanizm działania

kwas cholowy jest pierwotnym kwasem żółciowym syntetyzowanym z cholesterolu w wątrobie. W zaburzeniach syntezy kwasów żółciowych wywołanych przez SEDs w szlaku biosyntetycznym oraz w PDs, w tym zaburzeniach spektrum Zellwegera,niedobór pierwotnych kwasów żółciowych prowadzi do nieuregulowanej akumulacji pośrednich kwasów żółciowych i cholestazy. Kwasy żółciowe ułatwiają trawienie i wchłanianie tłuszczów poprzez tworzenie mieszanych Miceli i ułatwiają wchłanianie witamin rozpuszczalnych w jelicie.

endogenne kwasy żółciowe, w tym kwas cholowy, wzmacniają bileflow i zapewniają fizjologiczne hamowanie syntezy kwasów żółciowych.Mechanizm działania kwasu cholowego nie został w pełni ustalony, wiadomo jednak, że kwas cholowy i jego koniugaty są endogennymi ligandami receptora, receptora farnezoidalnego X (FXR). FXR reguluje enzymy itransportery, które biorą udział w syntezie kwasów żółciowych i krążeniu jelitowo-wątrobowym w celu utrzymania homeostazy kwasów żółciowych w normalnych warunkach fizjologicznych.

farmakokinetyka

podawany doustnie kwas cholowy podlega identycznemu metabolizmowi jak endogenny kwas cholowy.

kwas cholowy jest wchłaniany przez bierną dyfuzję wzdłuż długości przewodu pokarmowego. Po wchłonięciu kwas cholowy wchodzi do puli kwasów żółciowych organizmu i ulega krążeniu jelitowo-wątrobowemu głównie w postaci niesprzężonej.

w wątrobie kwas cholowy jest sprzężony z glicyną ortauryną przez syntetazę kwasu żółciowego-COA i kwas żółciowy-Coa: aminokwasową Nacetylotransferazę. Skoniugowany kwas cholowy jest aktywnie wydzielany do kwasu bilowego głównie przez pompę odpływu soli żółciowej (Bsep), a następnie uwalniany do drobnoustroju, wraz z innymi składnikami żółci.

skoniugowany kwas cholowy jest w większości ponownie wchłaniany w jelicie krętym, głównie przez zależny od sodu Transporter kwasu żółciowego, przekazywany z powrotem do organizmu przez transportery, w tym polipeptyd przewodzący taurocholan sodu i białko transportowe anionów organicznych, i wchodzi w inny cykl krążenia jelitowo-wątrobowego. Każdy sprzężony kwas cholowy nie wchłonięty w jelicie krętym przechodzi do jelita grubego, w którym za pośrednictwem bakterii następuje dekoniugacja i dehydroksylacja 7, tworząc kwas cholowy i kwas deoksycholowy, które mogą być ponownie wchłaniane w okrężnicy lub wydalane z kałem. Utrata kwasu cholowego jest kompensowana przez de-nowosyntezę kwasów cholowych z cholesterolu w celu utrzymania puli kwasów żółciowych u osób zdrowych.

Toksykologia i/lub farmakologia zwierząt

w mysim modelu pex2-/-nadtlenoaldisorderów, karmienie połączeniem kwasu cholowego i kwasu ursodeoksycholowego znormalizowanym stężeniem kwasów żółciowych C24 w żółci do stężenia nieleczonych zwierząt kontrolnych. Chociaż wzrost był tylko nieznacznie poprawiony, nie było prawie kompletnenormalizacja zawartości tłuszczu w stolcu, rozdzielczość steatorrhea i poprawionesurvival. Karmienie kwasem żółciowym zmniejszyło liczbę złogów cholestatycznych w dwuduktach i złagodziło zapalenie dróg żółciowych, ale zaostrzyło stopień hepaticsteatosis oraz uszkodzenia mitochondrialne i komórkowe w niedoborach peroksysomów tych zwierząt.

badania kliniczne

zaburzenia syntezy kwasów żółciowych z powodu defektów pojedynczych enzymów

skuteczność preparatu CHOLBAM w dawkach od 10 do 15 mg/kg / dobę u pacjentów z sed oceniano w badaniach klinicznych

zaburzenia syntezy kwasów żółciowych z powodu defektów pojedynczych enzymów

:

• badanie 1: nie randomizowane, otwarte, niekontrolowane badanie z udziałem 50 pacjentów w okresie 18 lat.
• Trial 2: rozszerzone badanie obejmowało 12 nowych pacjentów oraz 21 pacjentów, którzy przeszli z badania 1 (łącznie N = 33). Dostępne są dane dotyczące skuteczności leczenia przez 21 miesięcy.
• opublikowano serię przypadków 15 pacjentów.

kryteria rekrutacji do badań 1 i 2 opierały się na normalnym kwasie żółciowym w moczu za pomocą analizy fast Atom Bombardment jonization-MassSpectrometry (FAB-MS).

przed i po leczeniu wykonano biopsje wątroby u ograniczonej liczby pacjentów. Dokumentacja dotycząca przestrzegania zasad leczenia, równoczesnego stosowania leków i odpowiedzi na leczenie była niekompletna w trakcie badania1. Dodatkowe interwencje u niektórych pacjentów obejmowały suplementację witaminami rozpuszczalnymi w tłuszczach, zgodnie z klinicznymi objawami podmiotowymi i przedmiotowymi pacjenta.

badania 1 i 2

na początku leczenia kwasem cholowym pacjenci byli średnio w wieku 4 lat (zakres od trzech tygodni do 36 lat). Większość pacjentówleczono średnio przez 310 tygodni (6 lat). Wiek pacjentów pod koniec leczenia wynosił od 19 do 36 lat.

badania te były prowadzone przez wiele lat i nie są dostępne dane dotyczące wszystkich pacjentów. 39 pacjentów w badaniu 1 i 5 nowych pacjentów w badaniu 2 otrzymało co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego CHOLBAM i dysponowało wystarczającymi danymi do oceny wyjściowej czynności wątroby i wpływu leczenia Cholbam. Przeprowadzono analizę odpowiedzi w celu określenia odpowiedzi na leczenie CHOLBAMEM.

odpowiedź na leczenie CHOLBAM oceniano według następujących kryteriów laboratoryjnych:

1. wartości AlAT lub AspAT zmniejszone do wartości poniżej 50 J./L lub wartości wyjściowe zmniejszone o 80%;
2. wartości bilirubiny całkowitej zmniejszone do wartości poniżej lub równej 1 mg / dL; i
3. Brak dowodów na cholestazę w biopsji wątroby;

oraz następujące kryteria kliniczne:

1. masa ciała zwiększona o 10% lub stabilna przy więcej niż 50 percentylu; oraz
2. przeżycie przez ponad 3 lata w trakcie leczenia lub przy życiu pod koniec badania 2

pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie CHOLBAMEM, byli zdefiniowani jako pacjenci, którzy::

1. spełniał co najmniej dwa kryteria laboratoryjne i żył w ostatniej obserwacji; lub
2. spełniał co najmniej jedno kryterium laboratoryjne, miał zwiększoną masę ciała i żył w ostatniej obserwacji.

odpowiedź na leczenie wystąpiła u 28 Z 44 pacjentów (64%). Podział według rodzaju wady przedstawia się następująco:

Tabela 4: Odpowiedź na leczenie CHOLBAM według rodzaju pojedynczego defektu enzymatycznego

wada pojedynczego enzymu	(%)
3β-HSD	22/37 (59%)
AKR1D1	3/4 (75%)
CTX	2/2 (100%)
AMACR	1/1 (100%)
CYP7A1	N / A*
Smith-Lemli-Opitz	N / A*
*brak danych wskazuje na brak ocenianych pacjentów w podgrupie wadprzedstawionych.

wśród pacjentów z odpowiedzią na SED, 45% pacjentów z odpowiedzią spełniło dwa kryteria kliniczne plus 1 do 3 laboratoriówkryteria, a 55% spełniło kryteria wagowe.

tylko u sześciu pacjentów wykonano biopsję wątroby przed i po leczeniu w badaniu 1. Tam,gdzie dostępne były biopsje, biopsje przed leczeniem wykazywały różny stopień zapalenia, włóknienie mostkowe i tworzenie się olbrzymich komórek. Biopsje po leczeniu na ogół wykazywały zmniejszenie lub brak stanu zapalnego i zmniejszone lub nieobecne tworzenie się komórek olbrzymich. Włókniakzmniejszony, ale nie postępował.

trudno oceniaćdługoterminowe przeżycie u pacjentów z sed, ponieważ istnieje niewiele danych dotyczących historii naturalnej do porównania. Ogółem 41 Z 62 lub 67% pacjentów z Sedssurvved ponad 3 lata od włączenia do badania. Trzynastu z tych 41 pacjentów (32%) przeżyło „długotrwałe” przeżycia (zakres leczenia wynosił od 10 do 24 lat).

czterech pacjentów w badaniu 1zostało po przeszczepieniu wątroby, w tym dwóch pacjentów z niedoborem Akr1d1, jeden z niedoborem 3β-HSD i jeden z niedoborem CYP7A1 oraz dwóch pacjentów w badaniu 2, obaj z niedoborem AKR1D1.

CHOLBAM nie miał wpływu nawątrobowe objawy sed, takie jak objawy neurologiczne.

seria przypadków

opublikowany raport z serii przypadków opisał 15 pacjentów z SEDs; trzynastu zdiagnozowano niedobór 3ß-HSD, a dwóch z niedoborem AKR1D1 za pomocą spektrometrii masowej i sekwencjonowania genu. Wszyscy pacjenci byli leczeni kwasem cholowym o średnim okresie leczenia wynoszącym 12,4 lat (zakres od 5,6 do 15 lat). Mediana wieku rozpoczynania leczenia ata wynosiła 3, 9 lat (zakres od 0, 3 do 13, 1 roku). Średnia dawka w początkowym okresie leczenia kwasem cholowym wynosiła 13 mg/kg, a średnia dawka w ostatnim okresie obserwacji wynosiła 6 mg / kg. Ośmiu pacjentów początkowo leczono doustnym kwasem ursodeoksycholowym, aby otrzymać diagnozę wady syntezy kwasów żółciowych, po czym przeszli na kwas cholowy. Początkowe objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały żółtaczkę, hepatosplenomegalię, steatorrhea lub objawy związane z niedoborem rozpuszczalnej w tłuszczach witaminy (K, D lub E).

spośród 8 pacjentów, którzy otrzymywali początkowo kwas deoksycholowy, sześciu z niedoborem 3β-HSD wykazywało łagodną poprawę kliniczną. Po leczeniu kwasem cholowym wszyscy pacjenci doświadczyli ustąpienia wcześniej istniejącej żółtaczki i steatorrhea, a wszyscy, z wyjątkiem jednego, doświadczyli ustąpienia hepatosplenomegalii. Masa ciała i wzrost oraz dojrzewanie płciowe postępowały normalnie u wszystkich pacjentów. Wątrobbiopsje wykonano u 14 pacjentów po co najmniej 5 latach leczenia kwasem cholowym i u wszystkich stwierdzono ustąpienie cholestazy. U jednego pacjenta z niedoborem 3ß-HSD analiza żółciowych kwasów żółciowych podczas terapii kwasem cholowym wykazała wzbogacenie żółci kwasem cholowym.

zaburzenia Peroksysomalne, w tym zaburzenia ze spektrum Zellwegera

skuteczność dawkowania cholbam ata od 10 do 15 mg/kg mc.na dobę u pacjentów z PDs, w tym zellwegerspectrum, oceniano u pacjentów w tych samych badaniach, w których opisano insekcję 14.1.

• w badaniu 1 leczyło się 29 pacjentów z PDs w okresie 18 lat.
• Badanie 2 leczyło 2 nowych pacjentów wraz z 10 pacjentami, którzy przeszli z badania 1 (łącznie N=12). Dane dotyczące skuteczności są dostępne w badaniu 2 dotyczącym leczenia przez 21 miesięcy.
• dodatkowe dane dotyczące skuteczności uzyskano na podstawie opublikowanych przypadków 3 pacjentów.

kryteria rekrutacji do badań 1 i 2 były oparte na nieprawidłowej analizie kwasów żółciowych w moczu za pomocą szybkiej jonizacji atomów-Spektrometrii Mas (FAB-MS) i badaniu neurologicznym. Większość pacjentów otrzymywała jednocześnie DHA (kwas dokozaheksaenowy) i witaminy A, D, E I K. dokumentacja dotycząca przestrzegania leczenia, równoczesnych leków i odpowiedzi na leczenie była niepełna podczas badania 1.

badania 1 i 2

większość pacjentów (80%,25/31) miała mniej niż 2 lata na początku leczenia CHOLBAMEM (zakres od 3 tygodni do 10 lat). Większość pacjentów była leczona średnio przez 254 tygodnie (4,8 roku).

dostępne były wystarczające dane do oceny wyjściowej czynności wątroby i wpływu leczenia CHOLBAMEM U 23 pacjentów w badaniu 1 i u jednego nowego pacjenta w badaniu 2. Przeprowadzono analizę odpowiedzi na leczenie u pacjentów, którzy otrzymywali co najmniej jedną dawkę CHOLBAMU i mieli wystarczające dane do oceny wyjściowych zaburzeń czynności wątroby.

odpowiedź na leczenie CHOLBAMEM oceniano według następujących kryteriów laboratoryjnych:

1. wartości AlAT lub AspAT zmniejszone do wartości poniżej 50 J./L lub wartości wyjściowe zmniejszone o 80%;
2. wartości bilirubiny całkowitej zmniejszone do wartości poniżej lub równej 1 mg/dL; oraz
3. Brak dowodów na cholestazę w biopsji wątroby;

oraz następujące kryteria kliniczne:

1. masa ciała zwiększona o 10% lub stabilna na poziomie powyżej 50 percentyla; i
2. przeżywalność powyżej 3 lat w trakcie leczenia lub przy życiu pod koniec badania 2

pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie CHOLBAMEM, byli zdefiniowani jako pacjenci, którzy::

1. spełniał co najmniej dwa kryteria laboratoryjne i żył w ostatniej obserwacji; lub
2. spełniał co najmniej jedno kryterium laboratoryjne, miał zwiększoną masę ciała i żył w ostatniej obserwacji.

odpowiedź na leczenie wystąpiła u 11 z 24 pacjentów(46%). Podział na zaburzenia przedstawia się następująco:

Tabela 5: Response to CHOLBAMTreatment by Type of Peroxisomal Disorders including Zellweger SpectrumDisorders

Peroxisomal Disorder	Responders/Number Treated (%)
Neonatal Adrenoleukodystropyhy	3/6 (50%)
Generalized Peroxisomal Disorder	1/1 (100%)
Refsum Disease	3/4 (75%)
Zellweger Syndrome	3/8 (38%)
Peroxisomal Disorder, Type Unknown	1/5 (20%)

wśród pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie z PDS, 38% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, spełniło dwa kryteria kliniczne plus 1 do 3 laboratoriówkryteria, a 63% spełniło kryteria dotyczące masy ciała. Nie było pacjentów z PD, którzy przeszczep wątroby.

na podstawie przedstawionych danych nie można wykazać poprawy produktu insurvival w stosunku do obserwowanej w historycznych kontrolach. Ogółem 13 z 31 lub 42% pacjentów przeżyło ponad 3 lata od momentu włączenia do badania. Ośmiu z tych 13 pacjentów, czyli 62% to osoby, które przeżyły długotrwale (zakres leczenia wynosił od 10 do 17 lat).

u dziewięciu pacjentów wykonano biopsję wątroby zarówno przed leczeniem, jak i po leczeniu. U jednego pacjenta stwierdzono poprawę w badaniu histologicznym, podczas gdy większość pacjentów pozostała niezmieniona. U dwóch pacjentów stwierdzono pogorszenie histologii, co było zgodne z pogorszeniem innych parametrów wątrobowychlaboracyjnych (bilirubina, aktywność aminotransferaz w surowicy).

CHOLBAM nie miał wpływu naostępcze objawy PDs, w tym zaburzenia ze spektrum Zellwegera, takie jak objawy neurologiczne.

u jednego pacjenta, u którego nie wystąpiła cholestaza podczas biopsji wątroby przed leczeniem, wystąpiła cholestaza podczas leczenia CHOLBAMEM, a następnie zmarł.

opisy przypadków

6-miesięczny pacjent z zespołem Zellwegera, leczony połączeniem kwasów cholowego i chenodeoksycholowego, doświadczył normalizacji aminotransferaz serum i bilirubiny, poprawy w histologii wątroby, zmniejszenia stężenia serum i atypowych związków pośrednich kwasu żółciowego w moczu, a także poprawy wzrostu iobrostu. U dwóch pacjentów z zespołem Zellwegera leczonych kwasami oralbile stwierdzono zmniejszenie aktywności aminotransferaz w surowicy.