mięśnie
w 2001 roku ceriwastatyna została wycofana z rynku z powodu wysokiej częstości występowania rabdomiolizy i związanych z nią zgonów. Dziś wiemy, że poważne działania niepożądane związane z mięśniami przy pozostających na rynku statynach są rzadkie. Na podstawie wyników 21 randomizowanych badań klinicznych, w których uzyskano 180 000 osobolat obserwacji po leczeniu statyną lub placebo, miopatia (objawy mięśniowe plus zwiększenie kinazy twórczej ≥10-krotnie powyżej górnej granicy normy) wystąpiła u 5 pacjentów na 100 000 osobolat, a rabdomioliza u 1,6 pacjentów na 100 000 osobolat (skorygowane placebo).164 baza danych AERS wykazała częstość występowania od 0,3 do 2,2 przypadków miopatii i od 0,3 do 13,5 przypadków rabdomiolizy na 1 milion recept na statyny.168 zgodnie z analizą dużej bazy danych oświadczeń administracyjnych dotyczących opieki zarządzanej, która może najbliżej odzwierciedlać rzeczywiste oszacowanie zakresu tego problemu, 0,6 do 1,2 przypadków hospitalizowanej rabdomiolizy wystąpiło na 10 000 osobolat terapii statyną. Informacje te podsumowano w tabeli 22-12. W analizie tej stwierdzono, że częstość występowania ceriwastatyny wynosiła 8,4 hospitalizowanych przypadków rabdomiolizy na 10 000 osobolat.
toksyczność mięśni ze statynami jest efektem klasy, ale mogą występować różnice w częstości występowania ciężkiej toksyczności mięśni dla różnych statyn. Biorąc pod uwagę tylko duże randomizowane wyniki badań klinicznych, leczenie prawastatyną nie było związane z przypadkiem rabdomiolizy U 19 768 pacjentów badanych przez 5 lat.W badaniu A – Z symwastatyna powodowała rabdomiolizę u 0,1% z 2265 pacjentów otrzymujących 80 mg symwastatyny przez 2 lata.Dane dotyczące stosowania symwastatyny wskazują na 0, 5% częstość występowania miopatii/rabdomiolizy po dawce 80 mg na dobę.
częstszym działaniem niepożądanym związanym z mięśniami w przypadku statyn są mięśniaki, które zazwyczaj oznaczają ból mięśni, bolesność lub osłabienie. W badaniach klinicznych u około 3% do 15% pacjentów otrzymujących statynę zgłaszano występowanie mięśni, z lub bez zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej. Często doniesienia o mialgiach ze statynami w badaniach klinicznych są takie same jak lub tylko nieznacznie większe niż te zgłaszane u pacjentów otrzymujących placebo.Pomimo braku silnego związku z terapią statynami, występowanie mięśni jest najczęstszym powodem przerwania leczenia przez pacjentów (lub pracowników służby zdrowia).
dokładny mechanizm działania toksycznego na mięśnie szkieletowe związany ze stosowaniem statyn nie jest znany, ale wydaje się być związany z przerwaniem czynności mięśni przez statyny, prawdopodobnie związanym z hamowaniem przez statyny reduktazy HMG-CoA. Statyny wpływają głównie na włókna mięśniowe typu 2 (ubogie mitochondrialnie). Sugeruje to, że statyny mogą wyrażać swoją toksyczność mięśni poprzez działanie na te komórki. Jedną z hipotez jest to, że statyny zmniejszają zawartość cholesterolu w sarcolemmie (błonie osocza) komórek mięśni szkieletowych, co może prowadzić do niestabilności lub nawet pęknięcia niektórych komórek mięśniowych.Mikromacierz 14 500 dobrze scharakteryzowanych genów u normalnych ochotników otrzymujących terapię statyną i poddawanych ekscentrycznym ćwiczeniom (uszkadzającym mięśnie) wykazał zwiększoną regulację genów szlaku proteasomu ubikwityny, który jest aktywny w degradacji białek.173 niedawno, badanie genomowe 85 osób z określoną lub początkową miopatią i 90 osób z grupy kontrolnej, z których wszyscy otrzymywali 80 mg symwastatyny na dobę, zidentyfikowało polimorfizm rs4363657 z jednym nukleotydem zlokalizowanym w obrębie SLCO1B1 na chromosomie 12 jako prawdopodobną winowajcę miopatii. SLCO1B1 koduje OATP1B1, białko transportowe, które reguluje wychwyt statyn w wątrobie.173A ten polimorfizm rs4363657 występuje u 15% populacji. U osób dotkniętych chorobą statyny nie byłyby pobierane swobodnie do tkanek wątroby, podnosząc w ten sposób poziom statyny we krwi. U pacjentów z tym polimorfizmem inne czynniki, które zwiększają stężenie statyny we krwi, takie jak stosowanie wysokiej dawki statyny i interakcje z lekami, które zakłócają normalną degradację metaboliczną statyny, zwiększają ryzyko miotoksyczności. W przyszłości możemy mieć genotypowanie w celu wykrycia tego polimorfizmu SLCO1B1 i tym samym być ostrzegani o zwiększonym ryzyku miopatii u naszych pacjentów przyjmujących statyny. Do tego czasu ważne jest, abyśmy rozpoznali i ograniczyli czynniki zwiększające ryzyko toksyczności mięśni(patrz tabela 22-13).
niektórzy badacze spekulują, że spadek poziomu ubichinonu może powodować miotoksyczność. Statyny zakłócają powstawanie ubichinonu (zwanego również koenzymem Q10), produktu ubocznego syntezy cholesterolu (patrz ryc. 22-2). Ubichinon odgrywa ważną rolę w komórkowej transdukcji energii mitochondrialnego systemu transportu elektronów, wspomaga syntezę ATP w mitochondrialnej błonie wewnętrznej i stabilizuje błony komórkowe, zachowując w ten sposób integralność i funkcję komórkową.
ponieważ ubichinon jest przenoszony w cząsteczkach LDL, poziom w surowicy spada wraz z terapią statynami wraz z cholesterolem LDL, co czyni ten środek słabym wskaźnikiem wpływu statyn na metabolizm energetyczny mięśni. Lepszym miernikiem jest stężenie CoQ10 w komórce mięśni szkieletowych. W niedawnym badaniu odnotowano zmniejszenie stężenia ubichinonu w komórkach mięśniowych podczas stosowania symwastatyny w dawce 80 mg, ale nie podczas stosowania atorwastatyny w dawce 40 mg, pomimo podobnego zmniejszenia stężenia cholesterolu, co sugeruje, że działanie to może być zależne od leku i dawki.U pacjentów z największym zmniejszeniem stężenia ubichinonu w mięśniach odnotowano również zmniejszenie aktywności enzymu mitochondrialnego łańcucha oddechowego i syntazy cytrynianowej. W wielu innych badaniach u ludzi, którym podawano początkowe dawki statyn, nie wykazano zmniejszenia stężenia CoQ10 w mięśniach szkieletowych. Badania na zwierzętach również wykazały niespójne wyniki.
istnieją sprzeczne wyniki dotyczące użyteczności podawania ubichinonu pacjentom w celu zapobiegania lub leczenia objawów związanych z mięśniami. W jednym badaniu obejmującym stosowanie bardzo dużych eksperymentalnychdoz lowastatyny w leczeniu raka przez 2,5 roku, suplementacja CoQ10 240 mg na dobę nie zmniejszyła częstości występowania miopatii w porównaniu z osobami, które nie otrzymały tego suplementu.W innym małym, ale dobrze zaprojektowanym badaniu pacjenci przyjmujący statyny z bólem mięśni zostali przydzieleni losowo do grupy CoQ10 100 mg/dobę lub witaminy E 400 J.M./dobę. Wyniki bólu w 10-punktowej wizualnej skali analogowej zostały zmniejszone ze średniej 5,0 do 3,0 przy suplementacji CoQ10, a większość pacjentów miała pewne zmniejszenie wyniku bólu.Biorąc pod uwagę dwuznaczny charakter tych danych, niedobór CoQ10 nie może być przypisany jako przyczyna miopatii związanej ze statynami, ani nie ma dowodów na stosowanie CoQ10 w celu zapobiegania objawom miopatycznym. Niemniej jednak, nie są znane zagrożenia związane z suplementacją CoQ10, a zatem suplementację 200 mg na dobę można próbować u pacjentów, u których rozwija się ból mięśni i nie mogą tolerować leczenia statynami. U niektórych pacjentów może być korzystne działanie placebo.
podobnie jak zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, wydaje się, że toksyczność dla mięśni jest związana ze stężeniem statyny we krwi, a nie ze skutecznością obniżającą stężenie cholesterolu LDL (Fig. 22-8). Czynniki ryzyka wystąpienia toksyczności mięśniowej obejmują czynniki, które mogą zwiększać stężenie statyn we krwi, takie jak zwiększenie dawki, zaawansowany wiek i słabość, Płeć żeńska, niewydolność nerek, zaburzenia czynności wątroby, niedoczynność tarczycy oraz jednoczesne stosowanie środków z interakcjami farmakokinetycznymi ze statynami, w tym gemfibrozylem i środkami hamującymi CYP3A4164, 178 (tabela 22-13). Prawastatyna nie podlega metabolizmowi cytochromu P450 i dlatego może być mniej prawdopodobne niż inne statyny, że interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami cytochromu P450 (np. werapamil, azolowe leki przeciwgrzybicze).Z drugiej strony, prawastatyna, podobnie jak inne statyny, jest substratem dla OATP, który pośredniczy w transporcie przez ściany komórkowe i jest podatny na interferencję cyklosporyny, a inne leki hamujące CYP3A4.180
Miotoksyczność leży w ciągłym nasileniu od łagodnych mięśni do potencjalnie śmiertelnej rabdomiolizy. Grupa Zadaniowa ds. oceny bezpieczeństwa NLA Statin nie zaleca rutynowego monitorowania poziomu CK. Zamiast tego, poziom CK może być stosowany do oceny pacjentów, którzy zgłaszają objawy mięśni. Statyny należy odstawić u pacjentów, u których wystąpią objawy nie do zniesienia dla mięśni, z lub bez zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej i u których wykluczono inną etiologię. Leczenie statynami (z tym samym lub innym środkiem) można wznowić w tej samej lub niższej dawce, gdy pacjent jest bezobjawowy, aby sprawdzić odtwarzalność objawów. Zalecenia te podsumowano w tabeli 22-14.