The endogenous cannabinoid (CB) (endocannabinoid) signaling system is involved in a variety of (patho)physiological processes, primarily by virtue of natural, arachidonic acid-derived lipids (endocannabinoids) that activate G protein-coupled CB1 and CB2 receptors. Wydaje się, że nadpobudliwy układ endokannabinoidowy przyczynia się do etiologii kilku stanów chorobowych, które stanowią znaczące globalne zagrożenie dla zdrowia ludzkiego. W konsekwencji, rosnące zainteresowanie otacza projektowanie i profilowanie antagonistów CB ukierunkowanych na receptor jako leków farmakoterapeutycznych, które osłabiają transmisję endokannabinoidową dla zbawiennego zysku. Dowody doświadczalne i kliniczne potwierdzają potencjał terapeutyczny antagonistów receptora CB1 w leczeniu nadwagi / otyłości, zaburzeń kardiometabolicznych związanych z otyłością i nadużywania substancji. Dane laboratoryjne sugerują, że antagoniści receptora CB2 mogą być skutecznymi lekami immunomodulującymi i, być może, przeciwzapalnymi. Jeden antagonista receptora CB1 / odwrotny agonista, rymonabant, stał się pierwszym w klasie lekiem zatwierdzonym poza Stanami Zjednoczonymi do kontroli masy ciała. W klinice badano również wybrane leki uzupełniające (taranabant, otenabant, surinabant, rosonabant, SLV-319, AVE1625, V24343). Jednak wycofanie rymonabantu z rynku w Unii Europejskiej i zawieszenie trwających programów rozwoju rymonabantu, taranabantu i otenabantu podkreśliły pewne niekorzystne kliniczne skutki uboczne (zwłaszcza nudności i zaburzenia psychiczne) antagonistów receptora CB1/odwrotnych agonistów. Nowe ligandy receptora CB1, które są skierowane obwodowo i / lub wykazują neutralny antagonizm (ten ostatni nie wpływa na konstytutywną sygnalizację receptora CB1), mogą zoptymalizować korzyści wynikające z antagonistów receptora CB1, minimalizując jednocześnie wszelkie ryzyko. W rzeczywistości, z danych przedklinicznych wynika, że antagoniści receptora CB1 oferują skuteczność porównywalną lub lepszą niż prototypowi antagoniści receptora CB1/odwrotni agoniści, z mniejszą skłonnością do wywoływania nudności. Kontynuacja profilowania farmakologicznego, jako wstęp do pierwszego badania u człowieka antagonistów receptora CB1 z unikalnymi trybami kierowania / działania farmakologicznego, stanowi ekscytującą granicę translacyjną w krytycznej ścieżce do blokerów receptora CB jako leków.