a new case of complete primary cerebellar agenesis: clinical and imaging findings in a living patient

Sir,

z dużym zainteresowaniem czytamy artykuły opublikowane wcześniej w Brain przez Glicksteina (1994) i Boyda (2010) opisujące dowody kliniczne i przegląd agenezy móżdżku. Tutaj przedstawiamy nowy przypadek żywego pacjenta, którego uważamy za kolejnego pacjenta z agenezą móżdżku. Ageneza móżdżku jest niezwykle rzadkim stanem sugerującym całkowity brak móżdżku. Patogeneza i molekularne podstawy tej choroby pozostają nieznane. Istnieje bardzo niewiele zgłoszonych przypadków całkowitej agenezy móżdżku, co czyni trudnym i kontrowersyjnym zrozumienie stopnia rozwoju móżdżku niezbędnego do uniknięcia deficytów w funkcjach motorycznych i innych niż motoryczne. Ponadto, szczegółowy opis wyników neurologicznych u żywej osoby dorosłej z agenezą móżdżku prawie nie istnieje; większość przypadków opisano na podstawie raportów z autopsji. Pacjent ma łagodne upośledzenie umysłowe i średnie deficyty ruchowe. Tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny nie ujawniły żadnych pozostałości tkanek móżdżku, potwierdzając całkowity brak móżdżku. Obszerny przegląd literatury ujawnia nowe implikacje dla diagnostyki różnicowej. Wnioskujemy, że pierwotna ageneza móżdżku jest rzeczywiście taka sama diagnoza jak Chiari malformacja IV.

24-letnia pacjentka została przyjęta do szpitala skarży się na zawroty głowy i niezdolność do chodzenia stale przez ponad 20 lat oraz nudności i wymioty przez ∼1 miesiąc. Jest zamężna i ma córkę, a jej ciąża i poród zostały opisane jako spokojne. Jej rodzice nie mieli w przeszłości zaburzeń neurologicznych. Jej cztery siostry i jeden brat są opisywane jako neurologicznie normalne. Według matki miała 4 lata, zanim mogła stać bez pomocy i nie zaczęła chodzić bez pomocy aż do wieku 7 lat, z uporczywie niestabilnym chodem. Nigdy nie biegła ani nie skakała. Jej mowa była zrozumiała dopiero w wieku 6 lat i nie weszła do szkoły. Badanie neurologiczne wykazało, że może współpracować i w pełni orientować się. Test analizy słownej ujawnił, że jej rozumienie i ekspresja słowa pozostały nienaruszone i nie miała oznak afazji, ale łagodne do umiarkowanych objawy dyzartrii móżdżku. Pacjent ma łagodne drżenie głosu z niewyraźną wymową, a jej jakość głosu jest nieco ostra. Ataksja móżdżku, w tym objaw Romberga, i istnieją dowody na uszkodzenie pięty-kolana-piszczeli. Pacjent doświadczył łagodnych do umiarkowanych dysmetrii w dotarciu do nosa po podaniu testu palca do nosa. Ruchy naprzemienne pronacji-supinacji były nieco nieregularne i spowolnione. Podczas gdy jest w stanie chodzić niestabilnie bez wsparcia, jej chód jest umiarkowanie niestabilny. U pacjenta stwierdzono tandemowy chód i umiarkowanie zmniejszoną prędkość chodu. Nie ma niedowładu ogniskowego, ale napięcie mięśniowe jest łagodnie zwiększone. Ocena układu czuciowego nie wykazała żadnych nieprawidłowości, żadnych deformacji palców rąk i nóg, a jej morfologia krwi i badanie moczu były w normie.

po analizie tomografii komputerowej pacjent ma małą gęstość w dole tylnym i brak tkanki móżdżku (Fig. 1a). Brak rozpoznawalnych struktur móżdżku, a tylny dół wypełniony był przez CSF podczas analizy MRI czaszki (Fig. 1B-D). Obecne były mezencephalon, pons i medulla oblongata. Mezencefalon miał normalny aspekt, a Akwedukt Sylviana wydawał się patentowy. Pons był hipoplastyczny, ze względu na zmniejszenie objętości widoczności Pontu. Rdzeń przedłużony został osłabiony i nie wykryto przepukliny śródmózgowia. Błoniasta struktura obecna po obu stronach bocznych pons utworzyła dużą torbiel, która zajmowała większość normalnej wielkości tylnej fossy. Przypon i prosta Zatoka były normalne, podobnie jak żyrys korowy, ciało modzelowate, szypułka mózgowa i Akwedukt. Kształt i względne proporcje trzeciej komory i komory bocznej zachowały się bez wodogłowia. Oprócz wyników tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego angiografia rezonansu magnetycznego wykazała również charakterystykę naczyniową tego pacjenta zgodną z całkowitą agenezą móżdżku. Tętnica móżdżkowa tylna dolna, tętnica móżdżkowa przednia dolna i tętnica móżdżkowa górna były nieobecne obustronnie, co wskazuje na brak naczyń tylnych. Tętnica podstawna, tętnica mózgowa tylna i ich gałęzie były w normie (rys. 2). Całkowity brak efferentnych i aferentnych kończyn móżdżku zdiagnozowano na podstawie analizy obrazowej napięcia dyfuzyjnego (Fig. 3). Z tych ustaleń, u pacjenta zdiagnozowano pełną pierwotną agenezę móżdżku.

badanie nakłucia lędźwiowego i płynu mózgowo-rdzeniowego wykazało, że ciśnienie w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło 210 mm H2O, a Chemia płynu mózgowo-rdzeniowego była prawidłowa. Pacjent doświadczył znaczącej ulgi objawów dzięki terapii odwodnieniem i niechirurgicznemu leczeniu. Podczas 4-letniej obserwacji pacjentka utrzymywała stałe postępowanie objawowe i łagodzenie objawów.

badania nad funkcją móżdżku szybko się rozwijają, co skłania do wielu dodatkowych pytań dotyczących roli i konieczności móżdżku (Manto, 2008). Czy prawidłowa funkcja móżdżku jest możliwa w przypadku całkowitego lub częściowego uszkodzenia móżdżku? Jeśli jedna część móżdżku jest uszkodzona, czy inna część może przejąć kontrolę? Możliwość zbadania przypadków całkowitej agenezy pierwotnego móżdżku, zwłaszcza u żywej osoby dorosłej, dostarczy odpowiedzi na te pytania. Pierwotna ageneza móżdżku, rzadka choroba charakteryzująca się brakiem móżdżku, została po raz pierwszy opisana przez Combettesa (1831). Przed badaniem zgłoszono tylko osiem żywych przypadków (Yoshida and Nakamura, 1982; Sener and Jinkins, 1993; Sener, 1995; Van Hoof and Wilmink, 1996; Velioglu et al., 1998; Deniz et al., 2002; Timmann et al., 2003). Obraz kliniczny pierwotnej agenezy móżdżku różni się od stopnia dysfunkcji móżdżku i opóźnienia rozwoju we wczesnym wieku. Często pierwotna ageneza móżdżku jest diagnozowana jako malformacja Chiariego typu IV, stan określony przez niekompletny lub słabo rozwinięty móżdżek (Sener i Jinkins, 1993). Pierwotna ageneza móżdżku wiąże się z poważnymi anomaliami rozwojowymi, skutkującymi wysoką śmiertelnością; opublikowano kilka raportów na ten temat. U 24-letniej kobiety z łagodnym upośledzeniem umysłowym i ataksją móżdżku zdiagnozowano całkowitą pierwotną agenezę móżdżku na podstawie tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego. Ten pacjent ma pełną agenezę móżdżku z całkowitym brakiem efferentnych i aferentnych kończyn móżdżku, stosunkowo normalnej wielkości tylną fosę, normalny mózg i kręgosłup bez jamistości rdzenia lub encefalocele. Ten przypadek jest dziewiątym zgłoszonym przypadkiem tej diagnozy.

móżdżek jest złożonym regionem ludzkiego mózgu odpowiedzialnym przede wszystkim za funkcje motoryczne, ale także niemotoryczne. Po urodzeniu móżdżek rozwija się przez wiele miesięcy, co czyni go podatnym na zaburzenia rozwojowe (Alkan, 2009). Szczegóły rozwoju móżdżku mogą dostarczyć wskazówek, czy resztki móżdżku przyczyniają się do normalnego funkcjonowania nawet po agenezie. Móżdżek powstaje z najbardziej ogonowego segmentu śródmózgowia i najbardziej rostralnego segmentu tylnego móżdżku, a rdzeń z ogonowego segmentu tylnego móżdżku. Mezencefalon odróżnia się od śródmózgowia, a pons od rostralnego segmentu tylnego. Ageneza móżdżku wraz ze zmniejszeniem rozmiaru pnia mózgu jest najprawdopodobniej konsekwencją ciężkiej utraty promieniowania móżdżku (Barkovich et al., 2007; Alkan, 2009). Robaki i płat flokulonodularny są najstarszymi częściami podczas rozwoju móżdżku, dlatego powszechnie obserwowanymi pozostałościami móżdżku są zwykle flokulus, przedni płat czworokątny lub robaki, prawdopodobnie zapewniające pewną pozostałą funkcję móżdżku u pacjentów z subtotalną agenezą móżdżku (Sener and Jinkins, 1993).

większość osób z całkowitą pierwotną agenezą móżdżku to niemowlęta lub dzieci z ciężkimi zaburzeniami psychicznymi, padaczką, wodogłowiem i innymi poważnymi zmianami w OUN. W jeszcze rzadszych przypadkach odkryto dorosłych z pozorną całkowitą pierwotną agenezą móżdżku, ale brakuje szczegółowych neurologicznych opisów tych odkryć u żywej osoby dorosłej. Pełna diagnoza pierwotnej agenezy móżdżku zwykle następuje poprzez autopsję. Niedobór móżdżku pojawia się bardzo wcześnie w embriogenezie, a plastyczność rozwojowa i kompensacja czynnościowa z pozostałą tkanką mózgową jest niezwykła. W naszym przypadku całkowity brak móżdżku skutkuje jedynie łagodnym lub umiarkowanym niedoborem ruchowym, dyzartria i ataksja, chociaż wyraźnie obecne, były mniejsze niż można by się spodziewać w przypadku całkowitego braku móżdżku. To zaskakujące zjawisko wspiera koncepcję plastyczności układu ruchu pozabiegowego, zwłaszcza utraty móżdżku, występującej we wczesnym okresie życia. W tej serii dziewięciu żywych przypadków (Tabela 1) trzech pacjentów stanowili mężczyźni, sześć kobiet. U jednego pacjenta stwierdzono pokrewieństwo, podczas gdy u innych w rodzinie nie występowały zaburzenia genetyczne, a ich rodzeństwo stwierdzono jako normalne neurologicznie. Wszystkie pacjentki były związane z niezakłóconą ciążą i porodem, a morfologia krwi, Chemia i testy serologiczne były w normie. Tylko jeden pacjent (Sener i Jinkins, 1993) był całkowicie normalny w badaniach neurologicznych (trzy zaburzenia rozwoju psychicznego). Pozostałych ośmiu pacjentów wykazywało objawy móżdżkowe od motoryki, języka po rozwój umysłowy. U jednego pacjenta zdiagnozowano całkowitą agenezę móżdżku poprzez operację otwarcia dołu tylnego. U dziewięciu żyjących pacjentów, u ośmiu pacjentów z całkowitą lub prawie całkowitą agenezą móżdżku występowały zaburzenia ruchowe i zaburzenia rozwoju. Wnioskujemy, że móżdżek jest niezbędny do prawidłowego rozwoju ruchowego, Funkcjonalnego i umysłowego nawet w obecności zjawiska kompensacji funkcjonalnej. Przyszłe badania z wykorzystaniem funkcjonalnego MRI może pomóc odpowiedzieć, czy niektóre aktywności funkcjonalnej pozostaje w małych resztek móżdżku w subtotalnej agenezy móżdżku lub w korze mózgowej w pełnej agenezy móżdżku. Z historii rodziny tej serii można również wywnioskować, że pierwotna ageneza móżdżku nie jest chorobą dziedziczną i najprawdopodobniej jest chorobą heterogeniczną. Choroba ta nie jest kandydatem do operacji, a leczenie heteropatii zapewni dobry wynik.

Embriologicznie ludzki móżdżek rozwija się jako proliferacja komórkowa z grzbietowego obszaru rombogłowia. Grube anomalie móżdżku mogą być związane z wieloma wadami rozwojowymi w tylnej części dołu, w tym warstwą korową, naczyniową, wstępującą i zstępującą faszykulusem telencefalonu z móżdżkiem itp. Zmiany naczyniowe wywołane przez wady rozwojowe móżdżku nie są dobrze scharakteryzowane i dostępnych jest niewiele danych dotyczących wpływu całkowitej agenezy pierwotnego móżdżku na układ naczyniowy. Pascual-Castroviejo (1978) zgłosił swoje badania zmian tętniczych w różnych typach wad móżdżku i stwierdził, że tylna tętnica dolna móżdżku była hipoplastyczna lub aplastyczna w dużej liczbie przypadków. W przypadkach skrajnie ciężkich malformacji móżdżku z prawie całkowitą agenezą robaków i półkul krążenie jest dość słabe, a tętnice tylnego dołu są bardzo cienkie. W tym przypadku stwierdzamy, że wszystkie naczynia krwionośne krążenia tylnego, w tym obustronna tylna tętnica móżdżkowa dolna, przednia tętnica móżdżkowa dolna i tętnica móżdżkowa górna, są całkowicie uszkodzone. Wniosek, że nasilenie zmian naczyniowych w dole tylnym jest bezpośrednio związane ze stopniem hipoplazji móżdżku, może być uzasadniony. Przynajmniej nasza sprawa pokazuje ten fakt.

górne, środkowe i dolne szypułki móżdżku są głównymi ciągami białych spraw, które można zidentyfikować łącząc pnia mózgu z móżdżkiem przy natężeniu pola magnetycznego 1,5 T. Górna szypułka móżdżku, pochodząca z jądra zębatego, jest głównym szlakiem łączącym móżdżek ze wzgórzem. Środkowy szypułek móżdżku jest częścią przewodu pontocerebellar, podczas gdy dolny szypułek móżdżku, który ma aferentne i efferentne połączenia związane z móżdżkiem, pochodzi z rdzenia ogonowego podłużnego, trawersuje pons i wysyła gałęzie do kory móżdżku. Do chwili obecnej nie ma opublikowanych doniesień, w których autorzy opisują wyniki obrazowania napięcia dyfuzyjnego w pierwotnej agenezie móżdżku. Niepublikowane dane z naszych własnych projektów badawczych pokazują nieprawidłowe, brak aferentnych lub efferentnych włókien łączących jądra pontynowe z móżdżkiem. Hipoplazja Ponsa, objawiająca się zmniejszeniem objętości blaszki pontinowej w rezonansie magnetycznym, przypisywana jest niedoborowi tych włókien. Ale czy orientacja i włókna dekussacyjne są zachowane w agenezie móżdżku? Włókna kortykalno-pontynowe, które projektują jądra pontynowe, zstąpiły przez szypułkę mózgową, powodując prawidłowy kształt szypułki mózgowej.

wrodzone stany, które wpływają na móżdżek, nie są rzadkością, najczęstszymi formami są malformacja Dandy-Walkera i malformacja Chiariego. Dlatego diagnostyka różnicowa pierwotnej agenezy móżdżku obejmuje te dwie wady rozwojowe. Dandy-Walker jest łatwo zdiagnozowany na podstawie klasycznej triady: (i) całkowita lub częściowa ageneza robaków; (ii) torbielowate rozszerzenie czwartej komory; i (iii) powiększona tylna fossa, z przesunięciem poprzecznym zatok, tentorium i torkuli w górę. Również może towarzyszyć inne anomalie rozwojowe, takie jak ageneza callosal, ale pnia mózgu jest w normie. Malformacja Chiariego, podzielony na cztery typy, jest powszechną deformacją mózgu, gdzie móżdżek wystaje do kanału kręgowego, powodując wiele objawów, głównie z powodu niedrożności odpływu CSF. Typ I, zazwyczaj trudny do zdiagnozowania i często nie widoczny aż do dorosłości, odnosi się do wydłużenia migdałków móżdżku zmuszając występ przez podstawę czaszki. Typ II obejmuje przepukliny móżdżku vermis, pnia mózgu i czwartej komory przez otwór magnum, związane z mielomeningocele i wielokrotnych anomalii mózgu. Wodogłowie i jamistość rdzenia są powszechne, a tylny dół jest często mały. Typ III, najcięższa forma przepukliny tylnego móżdżku, obejmuje przypadki z przepukliną móżdżku i pnia mózgu do tylnej encefalocele. Typ IV jest niezwykle rzadkim schorzeniem, z nielicznymi pacjentami opisanymi w literaturze. Charakteryzuje się utratą rozwoju móżdżku, hipoplazją i zmniejszoną wielkością móżdżku. Może wystąpić jako rzadka choroba autosomalna recesywna (Wichman i wsp ., 1985; Mathews et al., 1989). Biorąc pod uwagę poprzednie opisy zmian anatomicznych związanych z malformacją Chiariego IV, to nasza opinia i wniosek, że faktycznie reprezentuje pierwotną agenezę móżdżku.