ćwiczenia jako środek do kontrolowania ogólnego stanu zapalnego niskiego stopnia

Streszczenie

przewlekłe choroby niezakaźne (CNCDs), które obejmują choroby układu krążenia, niektóre nowotwory, na przykład rak jelita grubego, Rak piersi i cukrzyca typu 2, osiągają rozmiary epidemii na całym świecie. Stało się jasne, że przewlekłe zapalenie niskiego stopnia jest kluczowym graczem w patogenezie większości CNCDs. Biorąc pod uwagę, że regularne ćwiczenia zapewniają ochronę przed wszystkimi przyczynami śmiertelności, przede wszystkim przez ochronę przed miażdżycą i insulinoopornością, sugerujemy, że ćwiczenia mogą wywierać niektóre ze swoich korzystnych skutków zdrowotnych poprzez indukowanie działań przeciwzapalnych. Ostatnio IL-6 została wprowadzona jako pierwsza miokina, zdefiniowana jako cytokina, która jest wytwarzana i uwalniana przez kurczenie się włókien mięśni szkieletowych, wywierając swoje działanie w innych narządach ciała. Sugerujemy, że mięsień szkieletowy jest narządem endokrynologicznym i że miokiny mogą być zaangażowane w pośredniczenie w korzystnym działaniu przeciwko CNCDs związanym z zapaleniem o niskim stopniu nasilenia.

1. Wprowadzenie

przewlekłe choroby niezakaźne (CNCDs), które obejmują choroby układu krążenia (głównie choroby serca i udar mózgu), niektóre nowotwory, przewlekłe choroby układu oddechowego i cukrzycę typu 2, dotykają ludzi wszystkich narodowości i klas i osiągają rozmiary epidemii na całym świecie .

CNCD powodują największy globalny udział zgonów i niepełnosprawności, stanowiąc około 60% wszystkich zgonów na całym świecie. Około 80% zgonów z powodu chorób przewlekłych występuje w krajach o niskim i średnim dochodzie i stanowi 44% przedwczesnych zgonów na całym świecie. Szacuje się, że liczba zgonów z powodu tych chorób jest dwukrotnie większa niż liczba zgonów spowodowanych kombinacją chorób zakaźnych (w tym HIV/AIDS, gruźlicy i malarii), schorzeń matki i okołoporodowych oraz niedoborów żywieniowych .

z historycznego punktu widzenia zapalenie uznano za naturalną odpowiedź gospodarza na ostry Epizod zakaźny, podczas gdy przewlekłe zapalenie uznano za objaw przewlekłego zakażenia. Obecnie stało się jasne, że przewlekłe zapalenie niskiego stopnia jest kluczowym graczem w patogenezie większości NCDC. W coraz większym stopniu doceniano rolę stanu zapalnego zarówno w patogenezie miażdżycy, jak i jako kluczowego czynnika insulinooporności . Przewlekłe zapalenie niskiego stopnia charakteryzuje się zwiększonym ogólnoustrojowym poziomem niektórych cytokin i białka C-reaktywnego (CRP), a wiele badań potwierdziło związek między ogólnoustrojowym zapaleniem niskiego stopnia z jednej strony a miażdżycą i cukrzycą typu 2 z drugiej .

brak aktywności fizycznej został zidentyfikowany jako silniejszy predyktor tych chorób przewlekłych niż czynniki ryzyka, takie jak nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca i otyłość dla śmiertelności z każdej przyczyny . Ponadto wydaje się, że regularna aktywność fizyczna chroni przed przedwczesną śmiercią niezależnie od otyłości .

regularna aktywność fizyczna zapewnia ochronę i może być przydatna w leczeniu wielu różnych chorób przewlekłych związanych z niskim stanem zapalnym . Ochronne skutki regularnych ćwiczeń przed chorobami, takimi jak choroby układu krążenia, cukrzyca typu 2, rak jelita grubego i rak piersi, zostały szeroko omówione .

ostatnie odkrycia pokazują, że aktywność fizyczna indukuje wzrost ogólnoustrojowego poziomu wielu cytokin o właściwościach przeciwzapalnych, a mięśnie szkieletowe zostały niedawno zidentyfikowane jako narząd hormonalny, który produkuje i uwalnia cytokiny (zwane również miokinami) .

odkrycie kurczącego się mięśnia jako organu produkującego cytokiny otwiera nowy paradygmat; mięsień szkieletowy jest narządem hormonalnym, który poprzez skurcz stymuluje produkcję i uwalnianie miokin, które mogą wpływać na metabolizm i modyfikować produkcję cytokin w tkankach i narządach.

2. Przewlekłe zapalenie ogólnoustrojowe o niskim stopniu nasilenia i jego konsekwencje

w odpowiedzi na ostre zakażenie lub uraz zwiększa się stężenie cytokin i inhibitorów cytokin . Początkowe cytokiny pojawiające się w krążeniu w związku z ostrym zakażeniem składają się z następujących cytokin: TNF-, IL-1, IL-6, antagonisty receptora IL-1 (IL-1RA) i rozpuszczalnych receptorów TNF-(sTNF-R) oraz IL-10. Odpowiedź ogólnoustrojowa znana jako odpowiedź ostrej fazy obejmuje produkcję dużej liczby białek ostrej fazy pochodzących z hepatocytów, takich jak białko C-reaktywne (CRP), które jest znanym markerem wrażliwym ogólnoustrojowego zapalenia. Odpowiedź można naśladować przez wstrzyknięcie cytokin TNF -, IL-1 i IL-6 zwierzętom laboratoryjnym lub ludziom . Przewlekłe zapalenie ogólnoustrojowe o niskim stopniu nasilenia charakteryzuje się 2-do 3-krotnym zwiększeniem ogólnoustrojowego stężenia cytokin prozapalnych i przeciwzapalnych, naturalnych antagonistów cytokin i reagującego na ostrą fazę białka C-reaktywnego (CRP). W tym drugim przypadku bodźce do produkcji cytokin nie są znane, ale przyjmuje się, że źródłem TNF w przewlekłym, układowym zapaleniu niskiego stopnia jest głównie tkanka tłuszczowa .

cukrzyca typu 2, otyłość i choroby układu krążenia są związane ze stanem ogólnoustrojowego zapalenia o niskim stopniu nasilenia . Pomimo faktu, że zmiany w reaktorach ostrej fazy są znacznie mniejsze niż w ostrych infekcjach, przewlekłość stanu zapalnego niskiego stopnia jest silnie związana z rosnącym wiekiem, czynnikami stylu życia, takimi jak palenie tytoniu i otyłość, wraz ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych i cukrzycy typu 2 . W kilku badaniach wykazano , że stężenia IL-6 i TNF – w osoczu przewidują ryzyko zawału mięśnia sercowego, a CRP jest szczególnie silniejszym niezależnym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych niż poziom cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości .

3. Bezpośrednie role metaboliczne TNF

coraz więcej dowodów sugeruje, że TNF-odgrywa bezpośrednią rolę w zespole metabolicznym, poprzez bezpośredni wpływ TNF-na sygnalizację insuliny . U pacjentów z cukrzycą występuje duża ekspresja TNF-w mięśniach szkieletowych i w osoczu i jest prawdopodobne, że tkanka tłuszczowa, która wytwarza TNF -, jest głównym źródłem krążącego TNF- .

tak więc, szereg badań wskazuje, że podwyższony TNF – nie jest wtórny do stanów patologicznych związanych z insulinoopornością, ale że TNF – odgrywa bezpośrednią rolę patogenną w metabolizmie glukozy . Po dostosowaniu w przypadku wielu czynników zakłócających, w tym IL-6, wysokie stężenia TNF w osoczu są związane z insulinoopornością .

w hodowanych komórkach TNF – indukuje oporność na insulinę poprzez zwiększoną fosforylację serynową substratu receptora insulinowego-1 (IRS-1), która następnie przekształca IRS-1 w inhibitor aktywności tyrozynekinazy receptora insulinowego .

wykazano, że TNF – ma bezpośredni (niezależny od insuliny) efekt S6K i ERK-1/2 W hodowanych komórkach .

ponadto uzyskano dowody na bezpośrednią rolę TNF – w insulinooporności u ludzi in vivo . Gdy TNF – podawano zdrowym ludziom, okazało się, że TNF – indukuje insulinooporność w mięśniach szkieletowych, bez wpływu na endogenne wytwarzanie glukozy. TNF-bezpośrednio zaburzał wychwyt glukozy i metabolizm poprzez zmianę transdukcji sygnału insulinowego. Infuzja TNF-alfa zwiększała fosforylację kinazy p70 S6, zewnątrzkomórkowej kinazy regulowanej sygnałem-1/2 i końcowej kinazy C-Jun NH(2), jednocześnie ze zwiększoną seryną i zmniejszoną fosforylacją tyrozyny substratu receptora insulinowego-1. Te efekty sygnalizacyjne były związane z zaburzoną fosforylacją substratu Akt 160, najbardziej proksymalnym etapem zidentyfikowanym w kanonicznej kaskadzie sygnałowej insuliny regulującej translokację GLUT4 i wychwyt glukozy. Tak więc, nadmierne stężenia TNF-alfa negatywnie regulują sygnalizację insuliny i wychwyt glukozy w całym organizmie człowieka.

ponadto niedawno wykazano, że wlew TNF-alfa zwiększa lipolizę całego ciała o 40% przy jednoczesnym zwiększeniu klirensu FFA, ale bez zmian wychwytu, uwalniania lub utleniania FFA w mięśniach szkieletowych .

wyniki badań dotyczących wpływu TNF zarówno na glukozę, jak i metabolizm tłuszczów zapewniają bezpośredni związek molekularny między układowym stanem zapalnym o niskim stopniu nasilenia a zespołem metabolicznym .

4. Bezpośrednie role metaboliczne IL-6

w odniesieniu do IL-6 jej rola w insulinooporności jest wysoce kontrowersyjna. U ludzi krążąca IL-6 może lub nie może być związana z insulinoopornością.

podanie rekombinowanej ludzkiej (RH) IL-6 zdrowym ludziom w stanie spoczynku nie wpływa na wychwyt glukozy w całym ciele, kończynach dolnych ani w podskórnej tkance tłuszczowej ani na endogenne wytwarzanie glukozy . Gdy pacjenci z cukrzycą otrzymywali infuzję rhIL-6, stężenie insuliny w osoczu zmniejszyło się do poziomu porównywalnego z wiekiem, a wskaźnik BMI (Body mass index) dopasowany do zdrowych grup kontrolnych, co wskazuje, że IL-6 zwiększał wrażliwość na insulinę .

badania in vitro wykazują, że IL-6 może indukować oporność na insulinę w izolowanych adipocytach 3T3-L1 oraz u myszy . Jednak dawka IL-6 zastosowana w tych ostatnich badaniach była suprafizjologiczna i dlatego prawdopodobnie nie ma znaczenia dla fizjologii człowieka. Co ciekawe, myszy nokautujące IL-6 rozwijają upośledzoną tolerancję glukozy, która jest odwracana przez IL-6. Tak więc, gromadzące się dane sugerują, że IL-6 zwiększa wychwyt glukozy w miocytach .

wiele badań wskazuje, że IL-6 zwiększa lipolizę, a także utlenianie tłuszczu . Zgodnie z tym pomysłem, Wallenius et al. 2002 wykazał, że u myszy z niedoborem IL-6 rozwinęła się otyłość w wieku dojrzałym i insulinooporność. Ponadto, gdy myszy były leczone IL-6, nastąpił znaczny spadek masy tkanki tłuszczowej w nokaut IL-6, ale nie u myszy typu dzikiego. Niedawno wykazaliśmy, że IL-6 zwiększa szybkość infuzji glukozy i utlenianie glukozy bez wpływu na zahamowanie endogennej produkcji glukozy podczas hiperinsulinemicznego zacisku euglycemicznego u zdrowych ludzi. Wlew rhIL-6 do zdrowych ludzi w celu uzyskania fizjologicznych stężeń IL-6 zwiększał lipolizę przy braku hipertriacyloglicerydemii lub zmian katecholamin, glukagonu, insuliny lub jakichkolwiek działań niepożądanych u zdrowych osób, a także u pacjentów z cukrzycą typu 2 . Wyniki te, wraz z eksperymentami z hodowlą komórkową wykazującymi, że sama IL-6 znacznie zwiększa zarówno lipolizę, jak i utlenianie tłuszczu, identyfikują IL-6 jako nowy czynnik lipolityczny.

razem wzięte, jest oczywiste, że badania in vivo u ludzi nie dostarczają dowodów na to, że IL-6 jest bezpośrednim uczestnikiem zespołu metabolicznego.

5. Interakcja TNF/IL-6

, chociaż wiadomo, że zarówno TNF, jak i IL-6 indukują lipolizę, tylko IL-6 wydaje się indukować utlenianie tłuszczu . Biorąc pod uwagę różne profile biologiczne TNF – i IL-6 oraz biorąc pod uwagę, że TNF – może wyzwalać uwalnianie IL-6, jedna z teorii utrzymuje, że to pochodzący z tkanki tłuszczowej TNF-jest faktycznie „motorem” zespołu metabolicznego i że lokalnie wytwarzany TNF – powoduje wzrost ogólnoustrojowego poziomu IL – 6.

6. Odpowiedzi cytokin na ćwiczenia

chociaż ostrej aktywności fizycznej towarzyszą odpowiedzi, które pod wieloma względami są podobne do tych wywołanych przez infekcję i sepsę, istnieją pewne istotne różnice w odpowiedzi cytokin na ćwiczenia od odpowiedzi wywołanej ciężką infekcją . Uderzająca różnica między wysiłkiem fizycznym a posocznicą w odniesieniu do odpowiedzi cytokin polega na tym, że Klasyczne prozapalne cytokiny, TNF – i IL-1, generalnie nie zwiększają się wraz z wysiłkiem fizycznym.

zazwyczaj IL-6 jest pierwszą cytokiną obecną w krążeniu podczas wysiłku, a pojawienie się IL-6 w krążeniu jest zdecydowanie najbardziej zaznaczone, a jego wygląd wyprzedza wygląd innych cytokin. Poziom krążącej IL-6 wzrasta wykładniczo (do 100-krotnie) w odpowiedzi na wysiłek fizyczny i zmniejsza się w okresie postexercise .

łącznie Ćwiczenia wywołują wzrost głównie IL-6, a następnie wzrost IL-1RA i IL-10. Odpowiedź IL-6 na ćwiczenia została niedawno zweryfikowana . Znaczny wzrost krążącej ilości IL-6 po wysiłku fizycznym bez uszkodzenia mięśni był niezwykle konsekwentnym stwierdzeniem. Wielkość, o jaką zwiększa się IL-6 w osoczu, jest związana z czasem trwania ćwiczeń, intensywnością i masą mięśniową zaangażowaną w pracę mechaniczną .

7. Działanie przeciwzapalne IL-6

interleukina-6 jest najczęściej klasyfikowana jako cytokina prozapalna, chociaż dane sugerują również, że białka ostrej fazy regulowane IL-6 i IL-6 są przeciwzapalne i immunosupresyjne i mogą negatywnie regulować odpowiedź ostrej fazy .

wiele badań wykazało, że pracujący mięsień wytwarza IL-6. Tak więc biopsje mięśni uzyskane przed i po wysiłku u ludzi i szczurów wykazują bardzo mało mRNA IL-6 w mięśniach spoczynkowych, ale do 100-krotnego zwiększenia wysiłku mięśni szkieletowych . Ponadto wykazano, że białko IL-6 ulega ekspresji w skurczowych włóknach mięśniowych i że IL-6 jest uwalniana z mięśni szkieletowych podczas wysiłku fizycznego . Dane sugerują, że IL-6 wywiera hamujący wpływ na wytwarzanie TNF i IL-1. IL-6 hamuje wytwarzanie TNF wywołane lipopolisacharydem (LPS) zarówno w hodowanych monocytach ludzkich , jak i w ludzkiej monocytowej linii U937 , a poziomy TNF-są znacznie zwiększone u myszy leczonych anty – IL – 6 i u myszy z niedoborem IL-6, co wskazuje, że krążąca IL-6 bierze udział w regulacji poziomów TNF. Ponadto, wlew rhIL-6 hamuje indukowany endotoksyną wzrost stężenia TNF-we krwi u zdrowych ludzi . Ponadto IL-6 stymuluje uwalnianie rozpuszczalnych receptorów TNF, ale nie IL-1 i TNF-i wydaje się być głównym induktorem białek ostrej fazy pochodzących z hepatocytów, z których wiele ma właściwości przeciwzapalne.

po indukowanym wysiłkiem zwiększeniu stężenia IL-6 w osoczu następuje zwiększenie krążących we krwi dobrze znanych cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-1RA i IL-10 .

sugerowano, że IL-6 Promuje oporność na insulinę ze względu na obserwację, że IL-6 w osoczu jest często podwyższona u pacjentów z chorobami metabolicznymi .

z uproszczonego fizjologicznego punktu widzenia wydaje się paradoksalne, że pracujący mięsień uwolniłby czynnik hamujący sygnalizację insuliny, gdy wrażliwość na insulinę jest zwiększona w bezpośrednim okresie po wysiłku.

8. Działanie przeciwzapalne ćwiczeń

wiele badań sugeruje, że regularne ćwiczenia mają działanie przeciwzapalne. Badania przekrojowe wykazują związek między brakiem aktywności fizycznej a ogólnoustrojowym stanem zapalnym o niskim stopniu nasilenia u zdrowych osób, u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z chromaniem przestankowym . Ponadto odkrycie w badaniach podłużnych, że regularny trening powoduje obniżenie poziomu CRP, sugeruje, że aktywność fizyczna jako taka może tłumić ogólnoustrojowe zapalenie o niskim stopniu nasilenia .

aby zbadać, czy ostre ćwiczenia wywołują prawdziwą odpowiedź przeciwzapalną, opracowano model „niskiego stopnia zapalenia”, w którym wstrzyknęliśmy małą dawkę endotoksyny Escherichia coli zdrowym ochotnikom, którzy zostali losowo przydzieleni do odpoczynku lub ćwiczeń przed podaniem endotoksyny. U osób w stanie spoczynku endotoksyna powodowała 2-do 3-krotne zwiększenie stężenia TNF-we krwi. Natomiast gdy badani wykonywali 3 godziny jazdy na rowerze i otrzymywali bolus endotoksyny po 2,5 godzinie, odpowiedź TNF była całkowicie stępiona. Co więcej, efekt ćwiczeń może być naśladowany przez wlew IL-6, co sugeruje, że IL-6 może brać udział w pośredniczeniu w przeciwzapalnym działaniu ćwiczeń .

9. Wniosek

regularne ćwiczenia chronią przed chorobami związanymi z przewlekłym zapaleniem ogólnoustrojowym o niskim stopniu nasilenia. Czynniki wywołane skurczem mięśni, tak zwane miokiny, mogą być zaangażowane w mediację korzystnych dla zdrowia efektów ćwiczeń i odgrywać ważną rolę w ochronie przed CNCDs, które obejmują choroby układu krążenia, niektóre nowotwory i cukrzycę typu 2. W szczególności, długotrwały efekt ćwiczeń może być do pewnego stopnia przypisany odpowiedzi przeciwzapalnej wywołanej przez ostry atak ćwiczeń, który jest częściowo pośredniczony przez pochodną mięśniową IL-6 . Istnieje możliwość, że przy regularnych ćwiczeniach działanie przeciwzapalne ostrego wysiłku chroni przed przewlekłym stanem zapalnym o niskim stopniu zapalnym, a tym samym zapewnia ochronę przed insulinoopornością i rozwojem miażdżycy, ale taki związek między ostrymi efektami ćwiczeń a długoterminowymi korzyściami nie został jeszcze udowodniony. Biorąc pod uwagę, że proces miażdżycowy charakteryzuje się zapaleniem, jednym z alternatywnych wyjaśnień byłoby to, że regularne ćwiczenia, które oferuje ochronę przed miażdżycą, pośrednio oferuje ochronę przed zapaleniem naczyń, a tym samym ogólnoustrojowym stanem zapalnym o niskim stopniu zaawansowania.

podziękowania

the Centre of Inflammation and Metabolism (CIM) is supported by a grant from the Danish National Research Foundation (no. 02-512-55). Badania autorów były dodatkowo wspierane przez duńską Radę ds. badań medycznych oraz Komisję Wspólnot Europejskich (Umowa nr 2014/2014). LSHM-CT-2004-005272 EXGENESIS). Kopenhaskie Centrum Badań mięśni jest wspierane przez granty z Regionu Stołecznego Danii i Uniwersytetu Kopenhaskiego.