NEW ORLEANS-Mutasjoner i to typer gener, gatekeepers og vaktmestere, bidrar til å forklare både utviklingen av celler fra normal til kreft og virkemekanismen for effektive antitumormedikamenter, Sa Bert Vogelstein, MD, Av Johns Hopkins University School Of Medicine, på plenumsmøtet i Det 89. årlige møtet I American Association for Cancer Research.
«Gatekeepers» er genene som absolutt må inaktiveres før en celle kan bli kreft. Tumor suppressor gener er eksempler på gatekeepers. «Vaktmestere» er gener involvert i å opprettholde genetisk stabilitet og minimere hastigheten der mutasjoner forekommer hos gatekeepers.
Dr. Vogelstein brukte familiær kolonkreft for å illustrere hvordan defekter i gatekeeper-gener og vaktmestergener kan føre til kreft. Han sa at ca 20% av kolonkreftene ser ut til å være arvet, og disse arvelige kreftene er av tre typer: høy penetrance, medium penetrance og lav penetrance.
et eksempel på familiær tykktarmskreft med høy penetrans er familiær adenomatøs polypose (FAP), som er forårsaket av en mutasjon I APC-genet. APC ER et gatekeeper-gen som virker for å undertrykke svulster. Når det er inaktivert, hundrevis eller tusenvis av polypper form i tykktarmen, og noen uunngåelig vil utvikle seg til kreft hvis ikke fjernet.
mer subtile mutasjoner i gate-keeper APC-genet kan ligge til grunn for minst noen familiære kolonkreft med lav penetrans. Den såkalte «i1307k permutasjonen» i Ashkenazi-Jøder er et eksempel. En mutasjon I apc-genet ved kodon 1307 fører til en streng på åtte adeniner på rad, en ustabil sekvens.
denne mutasjonen er funnet i 6% av friske Ashkenazi, i 12% av de med tykktarmskreft, i 17% av de som utviklet tykktarmskreft før de var 65, og i nesten 30% av de med familie historier av tykktarmskreft.
Stor Del ‘ AV APC Slettet
» denne ustabiliteten, som oppstår fra Denne Løp Av A, forårsaker ofte innsetting av en ekstra a eller en mutasjon ved omgivende sekvenser, » Sa Dr. Vogelstein. Denne andre endringen forårsaker da sletting av EN stor del AV APC-proteinet.
«Man må lure på om andre subtile mutasjoner i andre gatekeeper-gener står for noen kreftfølsomhet i andre sykdommer, inkludert andre kolonpositionssyndromer,» Sa Dr. Vogelstein. Mange varianter som nå anses å være polymorfismer, kan faktisk være subtile premutasjoner, sa han.
Arvelig nonpolyposis tykktarmskreft (HNPCC), også kjent som Lynch syndrom, er et eksempel på en medium-penetrance kreft forårsaket av en mutasjon i en vaktmester genet. I motsetning TIL FAP har pasienter bare noen få polypper, men hver polyp har stor risiko for å bli kreft.
» syndromet er forårsaket av feil i mismatch reparasjon, et av reparasjonssystemene som er ansvarlig for å fikse feil som oppstår under DNA-replikasjon,» Sa Dr. Vogelstein. Som et resultat er mutasjonsraten i svulster fra pasienter MED HNPCC svært høy.
FAP-pasienter, som har en gatekeeper – genfeil, har akselerert tumorinitiering, men normal tumorprogresjon (20 til 40 år). HNPCC pasienter, som har en vaktmester gendefekt, har normal tumorinitiering, men akselerert tumorprogresjon (3 til 5 år). Til tross for disse to svært forskjellige feilene med to svært forskjellige mekanismer, er resultatet på en måte det samme, sa han: pasientene utvikler tykktarmskreft i en median alder på 42 år.
et annet vanlig trekk ved tykktarmskreft er genetisk ustabilitet (En funksjon, dr. Vogelstein hevdet, som bør legges til modellen for hvordan tykktarmskreft utvikler seg). Den genetiske ustabiliteten I HNPCC, sa han, er forårsaket av mismatch reparasjonsfeil, noe som gjør at mutasjoner kan akkumulere raskt.
i de fleste andre tykktarmskreft ser Det ut til å være en annen form for ustabilitet som kan tilskrives et defekt mitotisk kontrollpunktsgen, Sa Dr. Vogelstein. Et checkpoint-gen er et som holder kromosomer fra å dele seg til alle har lined opp riktig.
det er sannsynligvis dusinvis av kontrollpunktsgener, sa han. Når det er en mutasjon i et checkpoint-gen, kan kromosomreplikasjon gå galt, og datterceller kan ende opp med å mangle deler av kromosomer. Over TID mister ikke-HNPCC-svulster en tredjedel av deres kromosomarmer.
Dr. Vogelstein konkluderte med å argumentere for at alle nåværende anticancer-legemidler som forårsaker remisjon eller kur, virker på bare en måte: «de utnytter det faktum at kontrollpunkter av en eller annen form er defekte i kreftceller. Det er grunnen til at noen kreftformer er mer følsomme for disse stoffene enn normale celler.»