Svikt Av Cilengitid Ved Nydiagnostisert Glioblastom Med Metylert Mgmt Promoter

Av Elizabeth R. Gerstner, MD
oktober 15, 2014

Temozolomid i kombinasjon med stråling for nydiagnostisert glioblastom ble godkjent av Us Food And Drug Administration i 2005-nesten 10 år siden-men vi har dessverre gjort lite fremgang i å forbedre overlevelsen for denne uhelbredelige hjernesvulsten. Til tross for nylig fullføring av tre store, randomiserte fase III-studier, er behandling av nydiagnostisert glioblastom fortsatt en terapeutisk utfordring. To av disse nyere studiene, Strålebehandling Oncology Group (RTOG) 0825 og avaglio, randomiserte pasienter med nydiagnostisert glioblastom til kjemoradiasjon pluss bevacizumab (avastin) eller placebo.1,2 Begge studiene viste ingen bedring i total overlevelse i den bevacizumabbehandlede armen, selv om avaglio viste beskjeden forbedring i progresjonsfri overlevelse med bevacizumab.

Behovet For’ Smarte ‘ Kliniske Studier

CENTRIC-studien, rapportert av Stupp og kolleger I Lancet Oncology og gjennomgått i DETTE nummeret AV ASCO Post, legger til listen over studier som ikke påvirker total overlevelse.3 den terapeutiske utfordringen som har oppstått de siste 10 årene er at den underliggende heterogene biologien til disse svulstene (f.eks.

I et forsøk på å mer snevert definere de molekylære egenskapene til glioblastom, BLE CENTRIC utført hos pasienter MED mgmt-metylering, en markør som antas å være både prognostisk og prediktiv for respons på temozolomid. Studien bekreftet prognostisk signifikans av denne markøren: Pasienter opplevde en median total overlevelse på 23,6 måneder, som var lik 21.7 måneder AV mgmt-metylert kohort i den opprinnelige European Organization for Research and Treatment Of Cancer (EORTC)/National Cancer Institute Of Canada (NCIC) studie av stråling og temozolomid(og bedre enn 14,6 måneder rapportert hos de ikke-valgte pasientene).4

Dessverre foreslår resultatene AV CENTRIC, RTOG 0825 og avaglio at vi har gjort lite for å avlede overlevelseskurven til spesifikke svulstsubtyper ved å legge til flere legemidler. Etter hvert som vår kunnskap om heterogeniteten av tumormolekylær sminke øker, vil vi bli stadig mer utfordret til å designe» smarte » kliniske studier som mer selektivt retter seg mot spesifikke svulstsubtyper—den unnvikende hellige gral av personlig medisin.

Hva Kan VI Lære AV CENTRIC?

KANSKJE DEN mest nyttige lærdommen fra CENTRIC var muligheten for rettidig sentral tumorvev analyse. Forfatterne var i stand til å vurdere en imponerende 3,060 tumorprøver fra 146 studiesteder i 25 land uten betydelig forsinkelse i å starte kjemoradiering etter operasjon. Denne evnen til raskt å samle inn og behandle vev tyder på at vi kan være i stand til å designe de smarte, målrettede agentklinikkforsøkene i en multisenterinnstilling. Gitt sannsynligheten for stadig mindre prøver størrelser som vi hone ned tumor subtyper, multisenter samarbeidsforsøk vil være kritisk viktig. CENTRIC viste at denne prosessen er mulig, men det vi trenger nå er bedre medisiner og en bedre forståelse av hvorfor medisiner fungerte eller ikke fungerte hos enkelte pasienter, slik at vi kan flytte feltet utover stråling og temozolomid.

Skuffende nok så det ut til å være en sterk biologisk begrunnelse for å legge cilengitide, en avß3 og avß5 integrin-hemmer, til kjemoradiasjon i denne innstillingen. Prekliniske modeller viste at avß3 og avß5-integriner ble uttrykt på gliom-og endotelceller, og at integriner var viktige i flere celleoverlevelsesprosesser: proliferasjon, migrasjon, angiogenese – alle viktige kreftmål.5-7 det var til og med tegn på mulig synergi mellom cilengitide og stråling.8 Fase i og II studier hadde foreslått forbedring i overlevelse sammenlignet med historiske kontroller.9,10 LIKEVEL, til tross for disse lovende tidlige resultatene, KLARTE CENTRIC ikke å forbedre overlevelsen.

Lignende sterke biologiske begrunnelser og lovende tidlige kliniske forsøksdata gikk forut for DE mislykkede RTOG 0825-og avaglio-studiene, og reiste spørsmålet om hvordan vi kan forbedre sannsynligheten for suksess. Ett forslag har vært randomiserte fase II-studier, men disse kan være usmakelige for pasienter som står overfor en uhelbredelig sykdom når det er en placebo-eller kontrollarm.

dermed må mer innovativt arbeid gjøres for å avklare den biologiske effekten av tumormolekylære subtyper og sørge for at stoffet samsvarer med molekylær subtype. I økende grad fokuserer fase i og II-studier på svært utvalgte tumorpopulasjoner, noe som kan bidra til å løse dette problemet. I tillegg, i den grad det er mulig, er det nødvendig med korrelative studier av vev, blodmarkører eller avbildningsmarkører for respons som bidrar til å belyse den biologiske mekanismen for tumorrespons på behandling. Hvis pasientene skal delta i en prøve, bør vi forhåpentligvis lære så mye som mulig av deres engasjement. Selvfølgelig kommer alt dette med ekstra kostnad.

oppsummert har det vært flere nylige skuffelser for pasienter og helsepersonell som bryr seg om glioblastompatienter. Likevel, med hver feil, kan vi forhåpentligvis fortsatt ta et halvt skritt fremover. For eksempel kan 3,060 glioblastomprøver samlet I CENTRIC bli et vevsregister for å bidra til å avklare tumor heterogenitet og tilhørende respons på terapi eller overlevelse? Til slutt trenger vi bedre stoffer, og dette vil kreve en bedre forståelse av kompleksiteten til glioblastompatofysiologi. ■

Opplysning: Dr. Gerstner rapporterte ingen potensielle interessekonflikter.

1. Gilbert MR, Sulman EP, Mehta MP: Bevacizumab for nylig diagnostisert glioblastom. N Engl J Med 370:2048-2049, 2014.

2. Chinot OL, Wick W, Mason W, Et al: Bevacizumab pluss strålebehandling-temozolomid for nylig diagnostisert glioblastom. N Engl J Med 370: 709-722, 2014.

3. R, Hegi ME, Gorlia T, et al: Cilengitid kombinert med standardbehandling for pasienter med nydiagnostisert glioblastom med metylert mgmt promoter (CENTRIC eortc 26071-22072 studie): en multisenter, randomisert, åpen fase 3 studie. Lancet Oncol 15:1100-1108, 2014.

4. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Et al: mgmt gendeaktivering og nytte av temozolomid i glioblastom. N Engl J Med 352: 997-1003, 2005.

5. Bello L, Francolini M, Marthyn P, Et al: Alfa (v)beta3 og alfa (v)beta5 integrinuttrykk i gliom periferi. Nevrokirurgi 49:380-389, 2001.

6. Roth P, Silginer M, Goodman SL, Et al: Integrin kontroll av den transformerende vekstfaktor-beta-banen i glioblastom. Hjerne 136:564-576, 2013.

7. Schnell O, Krebs B, Wagner E, et al: Ekspresjon av integrin alphavbeta3 i gliomer korrelerer med tumorgrad og er ikke begrenset til tumorvaskulatur. Hjernen Pathol 18:378-386, 2008.

8. Mikkelsen T, Brodie C, Finniss S, Et al: Stråling sensibilisering av glioblastom av cilengitide har uventet tidsplan-avhengighet. Int J Kreft 124: 2719-2727, 2009.

9. R, Hegi ME, Neyns B, et al: Fase i / IIa studie av cilengitid og temozolomid med samtidig strålebehandling etterfulgt av cilengitid og temozolomid vedlikeholdsbehandling hos pasienter med nydiagnostisert glioblastom. J Clin Oncol 2010;28:2712-2718.

10. Nabors LB, Mikkelsen T, Hegi ME, et al.: en sikkerhetsinnkjøring og randomisert fase 2-studie av cilengitid kombinert med kjemoradiasjon for nydiagnostisert glioblastom (NABTT 0306). Kreft 118:5601-5607, 2012.

Dr. Gerstner er medlem Av Avdelingen For Nevrologi, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston.