Utviklingseffekter på hjernen
Blyindusert CNS toksisitet har vært en stor bekymring i tilfelle av utvikling av hjernen. Effektene forårsaket hos barn er vanskelig å skille på grunn av prenatal eller postnatal blyeksponering. Det finnes en rekke publikasjoner om humane CNS-effekter på grunn av bly hos barn. Med henvisning til de siste uavhengige studier utført tydelig trekker en invers forhold AV BLL hos barn mellom 6 måneder til 6 år OG IQ. Blyindusert skade PÅ CNS er ganske lang og gjenoppretter ikke redusert BLL hos barn med alder. Sistnevnte var tydelig fra en studie gjort I Port Pirie, Australia, hos barn som ikke viste noen forbedring i IQ når BLL ble redusert fra 212 µ/L i en alder av 2 år til 79@g / L i en alder av 11-13 år. Noen studievurderinger bevisst om forholdet mellom intellektuell svekkelse og BLL hos barn. Det er en mulighet for at lavere BLL har en dypere effekt på hjernefunksjonene i forhold til høye blynivåer (Koller et al., 2004). Noen vurderinger foreslår et supralineært eksponeringsresponsforhold som angir muligheten for større IQ-tap med BLL-endringer fra 0 til 100 µ / L enn fra 100 til 200@g/L (Lanphear et al., 2005).
Ikke-menneskelige primater og gnagermodeller har blitt brukt til å studere effekten av utviklingsmessig blyeksponering på atferdsendepunkter. Behavioral studier hos dyr bekrefter utviklingsmessig nevrotoksisitet av bly og er lettere å korrelere med mennesker på grunn av direkte observasjoner og færre involverte variabler. Det hjelper imidlertid ikke å identifisere molekylære mål for bly i CNS. Behavioral studier hos gnagere har etablert kapasiteten til bly for å endre læring og minne. Prenatal og postnatal eksponering av bly i rhesusaper resulterte i nedsatt høyere ordens læring ved BLLs på henholdsvis 50 og 70 µ/dl. Å lære en atferdsoppgave er i stor grad avhengig av normal hippocampusfunksjon, og i løpet av utviklingsperioden er hjernen svært sårbar for tilstedeværelsen av bly. Hippocampal long term potentiation (LTP), en form for synaptisk plastisitet, antas å danne det cellulære grunnlaget for læring og minne i pattedyrhjernen. LTP kan beskrives som en langvarig økning i synaptisk effekt etter korte perioder med stimulering av spesifikke synapser. SELV OM LTP også er beskrevet i andre hjernegrupper, har hippocampal LTP vært spesielt forbundet med spesiell læring og er avhengig AV NMDAR-aktivering. N-metyl-D-aspartat (NMDAR) reseptor, en ionotrop reseptor som medierer virkningen av glutamat, er kjent for å spille en sentral rolle i hjernens utvikling, læring og minne samt nevrodegenerative sykdommer. Bevis tyder på at bly mål NMDAR og endrer de fysiologiske prosesser SOM ER NMDAR avhengige inkludert hippocampus LTP. Blyeksponering endrer GENUTTRYKKET AV NMDAR i både den utviklende og modne hjernen. Bly eksponering induserer endringer I NR1 OG NR2A subenhet mRNA uttrykk hovedsakelig i hippocampus regionen indikerer regional selektivitet av effekten av bly. Studier av effekten av bly PÅ NR1 spleisevarianter som er mest uttrykt i hippocampus, viser også regionale variasjoner. I tillegg endrer eksponeringen for utvikling av bly også spleising av karboksylterminuskassetten (C1-kassetten) som er tilstede VED NR1-spleisevarianten. C1-kassetten er lokalisert I NR1-spleisevarianten for å skille den reseptorrike regionen i plasmamembranen og gir også sekvens for fosforylering ved proteinkinase C (PKC). Disse spleisevariantene gir DEN høyeste grad av kalsiumtilstrømning og PKC-potensiering TIL NMDAR-komplekser. Blyeksponering under utviklingsstadier forårsaker betydelig reduksjon I NR1-spleisevarianter som mangler C1-kassetten. I hippocampus hos voksne rotter utsatt for bly i utviklingsstadier, KAN NMDAR-komplekser uttrykke seg som å ha lavere nivåer av kalsiumsignalering og dermed redusert synaptisk plastisitet. Videre, siden NMDAR kalsium signalering er den mest potente aktivator av neuronal nitrogenoksid syntase (nNOS), kan nNOS aktivitet reduseres i hippocampus av bly-eksponerte rotter. Nitrogenoksid, et produkt av nNOS, er vist å være en neuronal retrograd messenger avgjørende for hippocampal LTP. Dermed kan blyinduserte effekter på nr1-spleisvarianter uttrykt i nnos-positive nevroner redusere NO-produksjonen og forstyrre HIPPOCAMPAL LTP.
Videre, som diskutert ovenfor, Er Det klart at blyeksponering, spesielt i utviklingsstadier, hemmer NMDAR og endrer ontogenien av dens underenhet uttrykk. Sistnevnte forårsaker forstyrrelser I NMDA-mediert kalsiumsignalvei som formidler informasjon fra synaps til kjernen for å aktivere uttrykket av gener som er nødvendige for læring og minne (Figur 33.6). For å forstå detaljene krever transkripsjonen av gener som er avgjørende for læring og minne en transkripsjonsfaktor kalt syklisk-AMP responselementbindende protein som stimuleres av proteinkinaseveier, inkludert proteinkinase A, mitogenaktivert proteinkinase (MAPK) og kalsium/kalmodulinavhengig proteinkinase. Disse kinaseveiene aktiveres AV NMDAR-kalsiumsignalering som er målrettet av blyforgiftning i utviklende hippocampus (Toscano Og Guilarte, 2005).
i tillegg forstyrrer bly den normale utviklingen av hjernen som forårsaker reduksjon i cellulær utvikling som kan ses på dendritisk, aksonal og synaptisk nivå i forskjellige hjernegrupper. Denne reduserte nevronutviklingen kan med rimelighet forventes å redusere organismens intellektuelle potensial sterkt. Bly er også i stand til å redusere nevralplastisitet og kan redusere kapasiteten til kolinerge afferenter for å spire nye prosesser. Blyeksponering forstyrrer også det aminerge systemet i cortex, cerebellum og hippocampus, og bidrar dermed muligens til kognitive og atferdsforstyrrelser, spesielt hos blyeksponerte rotter i utviklingsperioden (Devi et al., 2005). Bly er derfor i stand til å redusere nevral vekst både under utvikling og i voksen alder. Reduksjon i kolinerg funksjon kan bidra til reduksjon i kognitiv behandling etter blyeksponering, og man kan derfor vurdere å bruke kolinerge agonister som terapeutiske midler ved behandling av blyforgiftning hos barn.