Rolle Mykofenolatmofetil I Behandling Av Lupus Nefritt

hos pasienter med systemisk lupus erythematosus (sle), lupus, nefritt er til stede i ca 25% av pasientene på diagnosetidspunktet og til slutt utvikler seg i opp til 60% av voksne og 80% av barn (1). Utvalgte observasjonsstudier har rapportert at pasienter med proliferativ glomerulonephritis (KLASSE III, IV og V med intrakapillær proliferasjon) har en gjennomsnittlig absolutt risiko for utvikling av kronisk nyresykdom (CKD) og total dødelighet på henholdsvis 25 og 13% (2-5). Behandling av PASIENTER med SLE og proliferativ lupus nefritt inkluderer bruk av immunsuppressive midler i kombinasjon med kortikosteroider med sikte på å redusere risikoen for UTVIKLING AV CKD og død.

Optimal styring av proliferativ lupus nefritt med immunsuppressive midler er fortsatt en utfordring på grunn av behovet for å balansere effekt og sikkerhet av terapeutiske midler. I de siste 30 årene av forrige århundre viste randomiserte kliniske studier utført primært Ved National Institutes Of Health at regimer ved bruk av cyklofosfamid med kortikosteroider var bedre enn kortikosteroider alene for behandling av proliferativ lupus nephritis (6-10). Forekomsten av CKD var signifikant lavere i gjennomsnitt på 15% hos pasienter som fikk langvarig cyklofosfamid sammenlignet med 45% hos pasienter som fikk kortikosteroider alene. To publiserte metaanalyser indikerte at regimer av cyklofosfamid var mer effektive enn regimer av kortikosteroider alene, noe som reduserte risikoen for UTVIKLING AV CKD (11,12) og mortalitet uansett årsak (11). Men suksessen til cyklofosfamid regimer kommer med byrden av bivirkninger. Forekomsten av amenorrhea øker betydelig, fra 45 til 71% hos pasienter som får cyklofosfamid for > 6 mo. I tillegg øker forekomsten av herpes zoster infeksjon betydelig, fra 25 til 33% ved bruk av cyklofosfamid. Hemoragisk cystitt ses primært ved langvarig bruk av oralt cyklofosfamid med en insidens fra 14 til 17% (6-10). Sikkerhetsbekymringene ved cyklofosfamidregimer har ført til bruk av azatioprin (en ikke-selektiv hemmer av purinsyntese) sammen med kortikosteroider, noe som reduserer risikoen for mortalitet uansett årsak (12). Azatioprin har imidlertid ingen klar gunstig effekt på risikoen for viktige nyrehendelser (12,13) med mindre det brukes etter et induksjonsregime med cyklofosfamid (14,15).

i det siste tiåret har det immunsuppressive stoffet mykofenolatmofetil (MMF) blitt brukt til behandling av lupus nephritis. Utviklingen AV MMF, som er et esterprodrug av mykofenolsyre (MPA) med overlegen biotilgjengelighet (16), var basert på observasjonene at pasienter med adenosindeaminasemangel, en mangel på de novo-banen for purinsyntese, har en kombinert b-og T-celle-immundefekt, mens pasienter med hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferasemangel, en defekt av bergingsveien for purinsyntese, utvikler nevrologiske abnormiteter og gikt, men har i hovedsak normale immunfunksjoner (17,18). Lymfocytter bruker fortrinnsvis de novo-banen for syntese av guanosinmonofosfat. Hemming av de novo purinsyntesen syntes derfor å være et attraktivt alternativ for å modulere immunresponser samtidig som det begrenser bivirkninger av ikke-selektive immunsuppressive midler. MPA, et fermenteringsprodukt Av Penicillium brevicompactum og beslektede sopp, er en hemmer av inosinmonofosfat dehydrogenase, et nøkkelenzym i de novo-banen for purinsyntese. SOM forventet hemmer MPA in vitro og in vivo lymfocyttproliferasjon, modulerer apoptose i aktiverte t-lymfocytter, og demper autoantistoffproduksjonen av B-celler og produksjonen av oksygenradikaler og adhesjonsmolekyler, alle essensielle mekanismer som forplanter autoimmune og inflammatoriske responser I SLE (19-21). EFFEKTEN AV MMF ble vist i gnagermodeller av lupus nefritt (22,23).

den biologiske plausibiliteten for BRUK AV MMF i behandlingen av proliferativ lupus nefritis har ført til studiet av dette stoffet i fem induksjonsforsøk, med sikte på å oppnå remisjon, og en vedlikeholdsforsøk, med sikte på å forhindre tilbakefall som bidrar til CKD.

i en randomisert, kontrollert studie utført Av Chan et al. (24) ble et induksjonsregime AV MMF med kortikosteroider for 12 måneder (n = 21) sammenlignet med et induksjonsregime av oralt cyklofosfamid for 6 måneder etterfulgt av azatioprin for 6 måneder med kortikosteroider (n = 21). Studien inkluderte Primært Asiatiske pasienter med diffus proliferativ glomerulonephritis. I den studien ble tilsvarende remisjonsrater rapportert for begge gruppene(kombinert delvis og fullstendig remisjonsrater på henholdsvis 95 og 90% i MMF-og sekvensielle grupper). Nylig, Chan et al. (25) publiserte sine 5-års oppfølgingsdata fra deres kliniske studie der flere pasienter ble randomisert til Å motta MMF (n = 33) og sekvensiell cyklofosfamid etterfulgt av azatioprin (n = 31). Både kort-og langtidseffektivitet i renale utfall var igjen statistisk lik med insidensen av leukopeni (0 versus 26%; P = 0,002), infeksjoner (13 versus 40%; P = 0,013) og amenorrhea (4 versus 36%; P = 0,004) signifikant lavere i MMF-gruppen sammenlignet med sekvensiell gruppe. Selv om studiene Av Chan et al. de oppmuntrende resultatene i andre utfall ble speilet i En Annen Kinesisk nonrandomized, kontrollert studie Av Hu et al. (26), who sammenlignet INDUKSJON MMF med kortikosteroider med pulser av intravenøs cyklofosfamid med kortikosteroider. I en annen randomisert, kontrollert studie fra Malaysia publisert Av Ong et al. (27)ble et induksjonsregime AV MMF med kortikosteroider (n = 19) sammenlignet med månedlige pulser av intravenøs cyklofosfamid med kortikosteroider (n = 25) for 6 mo hos pasienter med proliferativ lupus nefritt. I den studien var induksjonsregimet AV MMF med kortikosteroider like effektivt som intravenøst cyklofosfamid med kortikosteroider (kombinert delvis og fullstendig remisjonsrate på henholdsvis 58 og 52%) uten forskjell mellom de to gruppene i bivirkningsrate. Nylig, Ginzler et al. (28) rapporterte at 6 måneder MED MMF med kortikosteroider (n = 71) var bedre enn månedlige pulser av intravenøs cyklofosfamid med kortikosteroider (n = 69) for 6 måneder med induksjon av komplett (22,5 versus 5,8%; P < 0,05) og kombinert delvis og fullstendig (52,1 versus 30,4; P < 0.05) remisjoner av proliferativ lupus nefritt hos pasienter MED SLE. Induksjonen med MMF sammenlignet med intravenøs cyklofosfamid hadde en gunstigere sikkerhetsprofil med spesielt færre pyogene infeksjoner (relativ risiko 0,36; P = 0,030). Studien Av Ginzler et al. (28) inkluderte en stor andel Afroamerikanske pasienter (56%), som tradisjonelt har vært antatt å ha et mer aggressivt sykdomsforløp med dårlig respons på cyklofosfamid, noe som gir ytterligere tro på tanken om at induksjonsbehandling med MMF er et alternativ til cyklofosfamid. I en nylig randomisert kontrollert studie rapportert Av Flores-Suarez et al. (29), kun publisert i abstrakt form, hadde et induksjonsregime AV MMF (n = 10) tilsvarende effekt og sikkerhet sammenlignet med intravenøs cyklofosfamid (n = 10).

I denne utgaven AV CJASN, Walsh et al. (30) rapporter resultatene av en meta-analyse som samlet fire randomiserte, kontrollerte studier som sammenlignet MMF med cyklofosfamid som induksjonsmidler. Den relative risikoen for manglende indusering av kombinert delvis og fullstendig remisjon var 30% lavere (P = 0.004) for pasienter som ble behandlet MED MMF sammenlignet med de som ble behandlet med cyklofosfamid. Ved slutten av de forhåndsspesifiserte studienes varighet var den relative risikoen for det sammensatte utfallet AV ESRD eller død 65% lavere for pasienter som ble behandlet med MMF sammenlignet med de som ble behandlet med cyklofosfamid. 95% konfidensintervall (KI) i dette estimatet var imidlertid bredt og ikke signifikant, med en risikoreduksjon for risikoøkning fra -90 til +22% (P = 0,10). Analyse av dette sammensatte resultatet ved hjelp av oppfølgingen i den utvidede studien viste en signifikant risikoreduksjon på 54% (P = 0,02) for pasienter som ble behandlet med MMF sammenlignet med de som ble behandlet med cyklofosfamid. Den relative risikoen for infeksjoner var 36% lavere for pasienter som ble behandlet med MMF sammenlignet med de som ble behandlet med cyklofosfamid; 95% KI i dette estimatet var imidlertid bredt og ikke signifikant, fra -61 til +6% (P = 0,085). Andre bivirkninger var for få, noe som resulterte i utilstrekkelig kraft til å sammenligne begge induksjonsmidler.

En annen meta-analyse som evaluerte MMF i lupus nefritt, samlet fem induksjonsforsøk, viste også AT MMF var bedre enn cyklofosfamid (31). Kombinert delvis og fullstendig remisjon var signifikant hyppigere med MMF (66%) enn med cyklofosfamid (54%), med et antall som trengs for å behandle åtte (95% KI 4,3 til 69) for å indusere en ekstra kombinert delvis og fullstendig remisjon. Alvorlige infeksjoner forekom sjeldnere med MMF (3,9%) enn med cyklofosfamid (15%), med et antall som trengs for å behandle 8,7 (95% KI 5,5 til 21) for å forhindre en alvorlig infeksjonshendelse. Leukopeni forekom også sjeldnere med MMF (1,6%) enn med cyklofosfamid (25%), med et antall som trengs for å behandle 4,3 (95% KI 2,9 til 8,3) for å forhindre en leukopeni-hendelse. Amenorrhea forekom sjeldnere med MMF (1,9%) enn med cyklofosfamid (12%), med et antall som trengs for å behandle 9,5 (95% KI 6,2 til 20) for å forhindre en amenorrhea-hendelse. Diare forekom hyppigere med MMF (16%) enn med cyklofosfamid (4%), med et antall som trengs for å behandle 8,5 (95% KI 5,3 til 21) for å forårsake en ytterligere diarepisode.

meta-analysen Av Walsh et al. (30) oppnår sine mål om å samle sammen fire induksjonsforsøk som i de fleste tilfeller var underpowered for å oppdage overlegenhetsforskjeller i utfall av pasienter som ble behandlet med MMF sammenlignet med cyklofosfamid. Den konsekvente retning på tvers av alle studier av overlegenhet MMF er betryggende. En meta-analyse er imidlertid begrenset til det som ble studert og publisert i de kombinerte studiene. I de fleste tilfeller var De inkluderte studiene av begrenset kvalitet av jadad score. Deltakerne i studiene varierte også med sin risiko for remisjon som vist ved deres varierende grad av remisjon. Med bare fire studier kan en meta-regresjon som undersøker faktorer for hvorfor disse studiene er forskjellige, ikke gjøres. Epidemiologiske bevis tyder på viktigheten av pasientkarakteristika ved baseline (4,32), som kan være forbundet med respons på regimer som MMF eller cyklofosfamid. En pasientnivå meta-analyse for å undersøke direkte, for eksempel faktorer som behandlingsallokering–rase interaksjon og baseline aktivitet av sykdommen, kombinere de faktiske datasettene, kan ha bidratt til å gi mer informasjon. Etterforskerne nevnte andre begrensninger verdt å fremheve. Deltakerne i disse studiene hadde en relativt bevart filtreringsfunksjon, og resultatene deres kan ikke generaliseres til pasienter med moderat til alvorlig redusert filtreringsfunksjon og raskt progressiv glomerulonephritis. En annen begrensning er at resultatet av analysen for det sammensatte utfallet AV ESRD eller død ved bruk av oppfølgingen i den utvidede studien kan være relatert til andre faktorer enn sammenligningen AV MMF med cyklofosfamid som induksjonsmidler. Slike faktorer kan være det faktiske vedlikeholdsregimet som brukes (crossover eller et annet immunsuppressivt middel, som azatioprin), overholdelse av behandlingen og måten pasientene mistet for oppfølging. Analysen av den utvidede oppfølgingen bør bare betraktes som en observasjonsfase, noe som begrenser verdien av behandlingens sammenligning.

oppsummert, hos pasienter MED SLE, gir utviklingen av proliferativ lupus nefritt signifikant sykelighet og dødelighet. Behandlingstilbud for proliferativ lupus nefritt fortsette å utvikle seg. I det siste tiåret har kliniske stier definert BEDRE MMFS rolle i behandlingen av denne sykdommen. SOM fremhevet av de kliniske studiene og meta-analysene, KAN MMF brukes som induksjonsmiddel for pasienter med aktiv proliferativ lupus nefritt og ganske bevart nyrefiltreringsfunksjon. Begrensningene til små, underpowered kliniske studier og enhver meta-analyse kan bli hjulpet av de pågående store, multisenter, kliniske studiene som sammenligner MMF som et forlenget induksjons – /vedlikeholdsmiddel med henholdsvis cyklofosfamid eller azatioprin (33,34).

• copyright © 2007 Av American Society Of Nephrology