Klonidin
Klonidin, den eldste α 2-agonisten, ble utviklet på 1960-tallet og fikk Food And Drug Administration (FDA) godkjenning i 1974 for behandling av hypertensjon. Dette er fortsatt DEN ENESTE FDA-godkjente indikasjonen; den potensielle nytten av klonidin i alkoholabstinens ble imidlertid anerkjent på 1970 – tallet. Siden den gang har en rekke studier evaluert klonidins effekt for å kontrollere alkoholabstinenssymptomer. Til tross for flere tiår med forskning, har klonidin fortsatt ikke blitt et førstelinjebehandlingsalternativ for alkoholuttak.
Kliniske Studier
de tidligste studiene av klonidin ved behandling av alkoholabstinens var begrenset ved samtidig bruk av legemidler. Bjorkqvist et al. evaluerte effekten av en klonidin taper, 0,15 mg opptil 3 ganger daglig, i en 4-dagers, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie som inkluderte 60 mannlige alkoholikere. Symptomer på seponering av alkohol ble signifikant redusert med klonidin sammenlignet med placebo på dag 2 av behandlingen (henholdsvis p < 0,025 og p < 0,01), uten hypotensjon. Dessverre er det eneste funnet som kan utledes av denne studien fordelen av klonidin som tilleggsbehandling; alle pasienter fikk difenhydramin 25 mg og metakvalon 250 mg om natten for søvn og halvparten av pasientene i hver gruppe fikk minst 1 dose klorpromazin 50 mg. I tillegg fikk alle pasienter med tidligere anfall difenylhydantoin 150 mg to ganger daglig.
I en 7-dagers, randomisert, åpen studie av 26 mannlige alkoholiske pasienter, Walinder et al. sammenlignet klonidin 4 µ/kg to ganger daglig med standardbehandling, karbamazepin 200 mg 3-4 ganger daglig kombinert med et neuroleptisk middel, klorprotiksen eller diksyrazin, dosert 3 ganger daglig. Resultatene ble rapportert for 19 av de 26 pasientene. Studien viste ingen signifikante forskjeller mellom gruppene i klinisk vurdering av alkoholabstinenssymptomer på Den Omfattende Psykopatologiske Vurderingsskalaen. Anvendeligheten av denne studiens funn er ytterligere begrenset på grunn av at pasienter på klonidin har et signifikant høyere daglig alkoholinntak før opptak og tillatelsen av lavdose benzodiazepinadministrasjon om natten for alle pasienter. Det var 1 rapport om hypotensjon og 1 rapport om svimmelhet i klonidingruppen.
nyere studier gir et klarere bilde av klonidins rolle i behandlingen av akutt alkoholabstinens ved å sammenligne dette stoffet med andre behandlingsstandarder. Jens et al. sammenlignet klonidin 0,15-0,3 mg hver 6. time til klormetiazol 500-1000 mg hver 6. time over 4 dager i 20 mannlige alkoholholdige pasienter. Alle pasientene fikk karbamazepin 200 mg to ganger daglig. Klormetiazol er et ikke-benzodiazepin sedativ/hypnotisk middel som forsterker EFFEKTEN AV GABA på GABAA-reseptoren. Denne medisinen har blitt mye brukt I Europa for behandling av alkoholabstinens. I data rapportert for 17 pasienter som fullførte studien, ble behandling med klonidin vist å signifikant senke blodtrykk og puls sammenlignet med klormetiazol (p < 0,05 for begge), selv om ingen signifikant forskjell ble funnet mellom gruppene på sykepleier observatør-vurdert vurderinger av alkohol abstinenssymptomer. Noradrenalin i Plasma og adrenalin, vurdert to ganger daglig, var signifikant lavere hos pasienter behandlet med klonidin fra og med dag 1 av behandlingen (p < 0,01). Ingen spesifikke bivirkninger med klonidin, inkludert anfall, ble rapportert, selv om 1 pasient i hver gruppe utviklet delirium ved seponering av alkohol.
To studier Av Baumgartner et al. sammenlignet klonidin med klordiazepoksid for behandling av alkoholabstinens hos mannlige pasienter med alkoholavhengighet. Deres første studie sammenlignet koniske doser klonidin 0,2-0,6 mg daglig med klordiazepoksid 50-150 mg daglig hos 61 pasienter. Den eneste tilleggsmedisinen tillatt i denne 4-dagers studien var acetaminophen. Pasienter med anfall i anamnesen ble ekskludert. For de 47 pasientene som fullførte studien var gjennomsnittlig systolisk blodtrykk (p < 0,02) og hjertefrekvens (p < 0,001) signifikant lavere med klonidin sammenlignet med klordiazepoksid, selv om det ikke ble observert signifikante forskjeller i respirasjonsfrekvens, diaforese, rastløshet eller tremor, eller subjektive rapporter om alkoholabstinenssymptomer mellom behandlingene. I sin andre studie evaluerte forfatterne effekten av transdermal klonidin sammenlignet med oral klordiazepoksid 50-150 mg daglig hos 50 pasienter som opplevde alkoholabstinens. Pasienter randomisert til klonidin fikk en 0,2 mg oral startdose pluss påføring av to 0,2 mg/24-timers depotplastre ved sengetid på dag 1. Ett plaster ble fjernet på dag 3 og det andre på dag 4. I data rapportert for 43 pasienter som fullførte studien, var det ingen signifikant forskjell i pasientrapporterte subjektive symptomer på alkoholabstinens. Gjennomsnittlig systolisk og diastolisk blodtrykk og puls var signifikant lavere for pasienter i klonidingruppen (p < 0,001 for alle). Gjennomsnittlig score på Hamilton Angst Rating Scale var også signifikant lavere for klonidingruppen (p < 0,02). Ingen pasienter i noen av studiene opplevde klinisk signifikant hypotensjon eller anfall av alkoholabstinens. Resultatene fra begge studiene viser at klonidin var like effektivt som klordiazepoksid ved behandling av mild til moderat alkoholabstinens, med fordeler ved å kontrollere sympatiske symptomer.
Ikke Alle studier har funnet positive resultater når klonidin sammenlignes med andre medisiner for akutt alkoholabstinens. Robinson et al. randomisert 32 alkohol ipasienter til klonidin 0,3-0,9 mg eller klormetiazol 1000-3000 mg over 4 dager. Bare 8 pasienter i klonidingruppen fullførte studien sammenlignet med alle 16 pasienter tildelt klormetiazol. Pasienter i klonidingruppen trakk seg enten på grunn av bivirkninger, med 3 pasienter som utviklet symptomatisk ortostatisk hypotensjon eller manglende effekt, med 2 pasienter som fikk anfall og 2 pasienter som utviklet hallusinasjoner. Dette var til tross for at pasienter med store abstinenssymptomer eller en historie med alkoholabstinens ble ekskludert fra studien. Alle 4 pasientene som opplevde anfall eller hallusinasjoner hadde en historie med alvorlige alkoholabstinenssymptomer, noe som indikerer at klonidin alene kan være ineffektivt for behandling av slike pasienter. Den høyere insidensen av ortostatisk hypotensjon med klonidin i denne studien sammenlignet med tidligere studier kan være en refleksjon av de høyere dosene som brukes.
I en annen studie, Adinoff et al. sammenlignet startdoser av klonidin, alprazolam, diazepam og placebo hos 25 mannlige alkoholikere uten anamnese med anfall. Klonidin 0,1 mg, alprazolam 1 mg, diazepam 10 mg eller placebo ble gitt oralt hver time inntil alkoholavbruddssymptomvurderinger på revidert Klinisk Instituttvurdering for alkoholskala (CIWA-Ar) falt til 5 eller mindre. Antallet klonidindoser som kreves for å kontrollere abstinenssymptomer på alkohol var tilsvarende det som var for placebo, noe som indikerer at klonidin ikke var mer effektivt enn placebo ved behandling av abstinenssymptomer på alkohol. Alprazolam, men ikke diazepam, var bedre enn klonidin basert på antall doser som kreves for å kontrollere abstinenssymptomer på alkohol (p < 0,04). Forfatterne rapporterte ikke forekomsten av anfall i løpet av studien.
til slutt er det rapportert tilfeller av vellykket bruk av intravenøs klonidininfusjon til behandling av kritisk syke pasienter med akutt alkoholabstinens, selv om denne behandlingsstrategien ikke er evaluert i velkontrollerte kliniske studier. Spies et al. undersøkte nytten av 3 forskjellige behandlingsregimer for alkoholabstinens, inkludert flunitrazepam kombinert med klonidin, klormetiazol kombinert med haloperidol, eller flunitrazepam kombinert med haloperidol hos 159 traumepasienter som utviklet alkoholabstinens etter opptak til en intensivavdeling (ICU). Randomiserte medisiner ble administrert som en intravenøs bolusdose etterfulgt av en kontinuerlig intravenøs infusjon i varierende doser for å oppnå EN CIWA-Ar score < 10. Fire pasienter i flunitrazepam / klonidin-gruppen ble trukket fra studien på grunn av vedvarende hallusinasjoner. Hjertekomplikasjoner, inkludert bradykardi, førstegrads atrioventrikulærknuteblokk og hypotensjon, var også signifikant hyppigere i flunitrazepam / klonidingruppen (p = 0,005). Pasienter i denne gruppen hadde signifikant mindre sannsynlighet for å utvikle pneumoni som krever langvarig mekanisk ventilasjon (p = 0,04). Lavere median benzodiazepindoser var nødvendig når flunitrazepam ble kombinert med klonidin enn når flunitrazepam ble kombinert med haloperidol (henholdsvis 171 mg vs 284 mg). Forfatterne konkluderte med at et benzodiazepin kombinert med klonidin kan være fordelaktig hos pasienter med lungebetennelse eller de som krever mekanisk ventilasjon.
Tabell 1 gir et sammendrag av prospektive, randomiserte kliniske studier av klonidin for behandling av alkoholabstinens.
Diskusjon
Data Fra randomiserte, dobbeltblinde studier støtter effekten av oral og transdermal klonidin for å redusere symptomer på alkoholabstinens relatert til sympatisk overdrive, spesielt hypertensjon og takykardi, hos pasienter med mild til moderat alkoholabstinens. Klonidin monoterapi har imidlertid ikke vist evne til å forebygge anfall av alkoholabstinens eller delirium av alkoholabstinens. I tillegg kompliserer bruk av samtidig antikonvulsive medisiner eller utelukkelse av pasienter med anfallshistorie i mange studier ytterligere evalueringen av klonidins effekt på alvorlige uønskede utfall av alkoholabstinens. Det er minimal bevis for å støtte rollen som intravenøs klonidin alene i behandlingen av alkoholabstinens for pasienter i kritiske omsorgsinnstillinger, og de høyere dosene som trengs for å kontrollere alvorlige symptomer, kan gi pasienter større risiko for bivirkninger.