Primær Klar Celle Adenokarsinom I Livmorhalsen: En Klinisk Analyse av 18 Tilfeller Uten Eksponering For Dietylstilbestrol

Abstrakt

Mål. Cervical clear cell adenokarsinom (CCAC) er en sjelden malign tumor med uavhengig biologisk oppførsel i det kvinnelige reproduktive systemet. I denne rapporten samler vi inn de kliniske og histopatologiske karakteristikkene til 18 CCAC-pasienter uten eksponering for dietylstilbestrol (DES) og utfører relevante kliniske analyser. Metoder. Vi analyserte i ettertid de kliniske dataene fra 18 PASIENTER MED CCAC som ble diagnostisert og behandlet fra januar 2009 til August 2017 på Det Andre Sykehuset I Jilin University. Resultat. Totalt 18 pasienter ble inkludert. Alderen på pasientene varierte fra 37 til 74 år med maksimal forekomst mellom 45 og 55 år. Median alder var 53 år. Det vanligste symptomet var vaginal blødning (66,7%, 12/18). Den vanligste typen lesjon var den endocervikale typen (66,7%, 12/18). Den negative frekvensen av humant papillomavirus (HPV) undersøkelse var 88,9% (8/9). Basert På iscenesettelseskriteriene Til INTERNATIONAL Federation Of Gynecology And Obstetrics (FIGO) livmorhalskreft klinisk stadium i 2018 var 55,6% pasienter stadium i (), 16,7% var stadium II (), 22,2% var STADIUM III () OG 5,6% var stadium IV (). Sytten pasienter gjennomgikk kirurgi; 64,7% (11/17) av tilfellene viste infiltrasjon av hele laget av livmorhalsen, bekken lymfeknute (PLN) metastase ble observert hos 4 pasienter (26,7%, 4/15), endometriummetastase ble observert hos 4 pasienter (25%, 4/16) og 13 pasienter (72,2%, 13/18) ble diagnostisert på et tidlig stadium (STADIUM IB1-IIA2). Femten pasienters immunhistokjemi indikerte at napsin A, CK7, CK (AE1/AE3) og PAX-8 var positive, og p53, p16, er og vimentin ble uttrykt i forskjellige grader. Oppfølgingsdata ble oppnådd hos 13 pasienter (72,2%, 13/18). En pasient døde av tilbakefall 5 måneder etter operasjonen, og de andre pasientenes progresjonsfri overlevelse (pfs) varierte fra 9 til 59 måneder. Tumorstørrelse (> 4 cm), tumorstadium (FIGO IIA2-IV), PLN og endometriummetastaser hadde negative effekter på PFS (). Konklusjon. CCAC er en svært invasiv malign tumor, hvis patogenese kanskje ikke er forbundet med HPV-infeksjon. Radikal hysterektomi kombinert med kjemoterapi (paklitaksel + platina) har den ideelle kortsiktige kurative effekten. I fremtiden er det nødvendig med større prøver av kliniske data for å bekrefte denne innsikten.

1. INNLEDNING

CCAC ER en sjelden patologisk type livmorhalskreft som er sannsynlig å skille mot endometrial adenokarsinom . I 1971, Herbst et al. FØRST rapportert AT CCAC forekommer hos kvinner hvis mødre ble utsatt FOR DES under graviditet. Kaminski og Maier avslørte imidlertid AT CCAC også kan forekomme uten eksponering FOR DES i 1983. I post-DES-epoken har forekomsten AV CCAC redusert, og utgjør omtrent 4% til 9% av alle cervikale adenokarsinomer (AC) .

Foreløpig er bare noen få TILFELLER AV CCAC rapportert, og det er begrenset informasjon om klinisk atferd, histopatologiske egenskaper, pasientbehandling og prognose om denne svulsten og mangel på multisample kasusrapporter for Asiatiske kvinner. I denne studien analyserte vi 18 CCAC-pasienter uten TIDLIGERE DES-eksponering, oppsummerte deres kliniske patologi og utførte overlevelsesanalyse for å gi relevant referanseinformasjon for kliniske studier AV CCAC.

2. Materialer Og Metoder

vi gjennomgikk kliniske data fra 18 tilfeller AV CCAC-pasienter, som ble diagnostisert og behandlet På Det Andre Sykehuset I Jilin University fra januar 2009 til August 2017. Alle tilfellene ble bekreftet Å VÆRE CCAC av to eller flere patologer gjennom patologisk undersøkelse. Forskningen ble godkjent Av Institutional Review Board Of The Second Hospital Of Jilin University.

VI brukte FIGO cervical cancer clinical staging system. De kliniske grunnleggende egenskapene inkluderte alder, ekteskapelig og menstrual historie, kliniske symptomer, HPV-DNA og TCT tester, og histologiske og immunhistokjemiske data. Operative teknikker omfattet radikal hysterektomi, bilateral salpingo-ooforektomi og bekkenlymfadenektomi med eller uten paraaortisk lymfadenektomi. Videre behandling med stråling eller kjemoterapi ble foretatt når prognostiske faktorer var ugunstige (tumorstørrelse > 4 cm; cervikal invasjon > 2/3; lymfovaskulær rominvolvering (LVSI); pln eller endometrial/livmorkorpus metastase), skjønn hos den ansvarlige legen og den faktiske institusjonelle praksisen på den tiden. FOR oppfølgingsdata ble PFS beregnet. I de første 2 årene var oppfølgingsperioden 3 måneder. I de neste 3 til 5 årene var oppfølgingsperioden 6 måneder, og i de påfølgende årene var oppfølgingsperioden 12 måneder. IBM SPSS 25.0 ble brukt til statistisk analyse. Kaplan-Meier kurver ble brukt for å beskrive overlevelse, og log-rank testen ble utført for å sammenligne overlevelse av ulike grupper. verdier mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikante ().

3. Resultater

vi oppsummerte 18 pasienter med CCAC. Detaljert klinisk informasjon er vist I Tabell 1. Median alder var 53 år (fra 37 til 74 år) med en maksimal insidens mellom 45 og 60 år (Figur 1). Elleve pasienter (61,1%) var postmenopausale ved diagnosetidspunktet. To pasienter (11,1%) var barnløse. Alle pasientene nektet en historie med eksponering FOR DES. Det vanligste kliniske symptomet var uregelmessig vaginal blødning (66,7%, 12/18), og andre symptomer var kontakt vaginal blødning (11,1%, 2/18) og unormal vaginal utslipp (16,7%, 3/18). Den endocervikale typen var den vanligste typen (66,7%, 12/18). Det var ingen signifikant forskjell i kliniske symptomer mellom pasienter i tidlig og senere stadium. Tumorstørrelsen varierte fra 1 til 8 cm med en middels størrelse på 3,4 cm. IFØLGE FIGO cervical cancer clinical staging i 2018 var 55,6% pasienter stadium i (), 16,7% var stadium II (), 22. 2% var STADIUM III (), og 5,6% var stadium IV (). Ni pasienter gjennomgikk HC2 HPV-DNA-testing, og bare en pasient var positiv (11,1%). Seks pasienter gjennomgikk cervikal ThinPrep Cytologisk testing( TCT), 4 pasienter var positive (66,7%), 2 pasienter ble diagnostisert som «adenokarsinomer (AC)», 1 pasient ble diagnostisert som «atypiske glandulære celler (AGC)» og 1 pasient ble diagnostisert som «ondartede celler.»Syv pasienter gjennomgikk serum CA125-testing, og 3 pasienter var positive (CA125 ≥ 30 μ/ml), i området fra 41.7–94 μ/ml.

Figur 1

aldersfordeling hos PASIENTER MED CCAC ().

ved preoperativ histopatologisk undersøkelse () ble 6 pasienter diagnostisert som «adenokarsinomer med usikker patologisk type», 6 pasienter ble diagnostisert som «klarcellet adenokarsinom», og 4 pasienter ble feildiagnostisert som «endometrial adenokarsinom» eller » adenosquamous carcinoma.»Alle preoperative biopsi tilfeller ble bekreftet av histopatologi SOM CCAC etter operasjon. Femten pasienter (83,3%) gjennomgikk radikal hysterektomi, bilateral salpingo-ooforektomi og bekkenlymfadenektomi med / uten paraaortisk lymfadenektomi. To pasienter gjennomgikk neoadjuvant kjemoterapi (paklitaksel + karboplatin) i 3 kurs. En pasient ble ikke operert etter preoperativ hysteroskopi og histopatologisk diagnose. En pasient gjennomgikk ekstrafascial hysterektomi og bilateral salpingo-oophorektomi, fordi hun hadde gjennomgått tykktarmskreft kirurgi 3 uker før i et annet sykehus. Totalt hadde 64,7% (11/17) tilfeller infiltrering av hele laget av livmorhalsen. PLN-metastase ble funnet i 4 tilfeller (26,7%, 4/15), endometriummetastase hos 4 pasienter (25%, 4/16) og tretten pasienter (72.2%, 13/18) ble diagnostisert på et tidlig stadium (stadium IB1-IIA2). Ved postoperativ immunhistokjemisk undersøkelse () var napsin A, CK7, ck (AE1/AE3) og PAX-8 positive, og p53, p16, ER og vimentin uttrykt i forskjellige grader, MENS PR, WT-1, P40, CDX2, AFP, CK20, GATA3, CgA og Syn var negative.

Fem pasienter gikk tapt til oppfølging, og deres data ble sensurert ved siste kontakt. En pasient døde av tilbakefall 5 måneder etter operasjonen, og de andre pasientenes progresjonsfri overlevelse (pfs) varierte fra 9 til 59 måneder. Kaplan-Meier overlevelsesestimater viste at pasienter med større tumorstørrelse (> 4 cm), HØYERE FIGO-stadium (stadium iia2-IV), PLN-metastase og / Eller endometriummetastase hadde negative effekter på PFS (, Figur 2). Det var ingen signifikant sammenheng mellom dypere cervikal invasjon (mer enn to tredjedeler) og prognose (). Andre faktorer, som alder og personlig og familiehistorie, påvirket ikke prognosen ().

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c))

Figur 2

Kaplan-Meier kurve AV PFS. (a) PFS for trinn I til IIA1 og trinn IIA2 TIL IV (). (b) PFS for tumorstørrelse <4 cm og ≥4 cm (). (c) PFS for pln metastase positive og negative pasienter ().

Syv av de 11 pasientene som hadde risikofaktorer fikk postoperativ adjuvant behandling. En pasient fikk PR (postoperativ strålebehandling, median rp 49,5 Gy), 2 pasienter fikk NC + PR (neoadjuvant kjemoterapi og postoperativ strålebehandling, median RP 49,5 Gy), og 4 pasienter fikk PPBC + PR (postoperativ platinabasert kjemoterapi og strålebehandling, median PR 49,5 Gy). Fire pasienter uten risikofaktorer fikk også postoperativ adjuvant behandling, og alle fikk postoperativ kjemoterapi. Kjemoterapiregimer var cisplatin eller karboplatin med paklitaksel fra dag 1 til dag 3 i hver syklus, og 5 eller 6 sykluser ble administrert med 3 ukers mellomrom. Det var 4 pasienter med residiv, to (50%) i vaginale stubber og to (50%) i bekken-og paraaortiske lymfeknuter. En pasient som hadde tre risikofaktorer døde av tilbakefall 5 måneder etter operasjonen.

4. Diskusjon

CCAC hos kvinner er en sjelden cervikal malignitet som står for 3%-10% av alle cervikale adenokarsinomer , og det er få rapporter om klinisk patologi, diagnose, behandling og prognose. I denne retrospektive studien beskriver vi de kliniske og histopatologiske karakteristikkene til 18 pasienter uten EKSPONERING FOR DES.

en komparativ analyse viste at gjennomsnittsalderen for pasienter uten EKSPONERING FOR DES var 47 år (varierte fra 31 til 64 år), og bare 2 pasienter var mindre enn 35 år . Thomas et al. samlet 34 TILFELLER AV CCAC på tre sentre fra 1982 til 2004 og viste at median alder av pasientene var 53 år, og bare 3 pasienter var yngre enn 30 år. I vår studie var medianalderen 53 år (fra 37 til 74 år) med en toppforekomst mellom 45 og 55 år, og resultatet er i samsvar Med Thomas et al. Og Reich et al. . Derfor tror vi at primær klar celle adenokarsinom ikke lenger er en sykdom som bare rammer unge kvinner. I post-DES era FOREKOMMER CCAC hovedsakelig hos postmenopausale kvinner.

Pirog et al. rapporterte forekomsten AV HPV-infeksjon i 760 tilfeller av cervikal adenokarsinom, og den klare celletypen hadde en lavere HPV-prevalens ved 20%. Ett tilfelle rapporterte synkron invasiv plateepitelkarsinom (SCC) og CCAC hos en pasient, OG HPV 18 ble påvist I SCC. IMIDLERTID ble DET ikke påvist HPV i CCAC . I vår studie var forekomsten AV HPV-infeksjon 11,1% (1/9), noe som indikerer at patogenesen AV CCAC kanskje ikke er relatert TIL HPV-infeksjon. DET vanligste kliniske symptomet PÅ SCC er kontakt vaginal blødning mens CCAC er uregelmessig vaginal blødning , noe som stemmer overens med vår rapport (66,7%). Reich et al. rapportert at 80% AV CCAC (15 tilfeller av I B-II b stadium) er endocervical type og har en tendens til å invadere dypt inn i livmorhalsen, og 33% (5/15) invadere livmoren. Totalt ble 76% av pasientene iscenesatt tidligere enn stadium IIA . Disse dataene er i samsvar med vår studie, da endocervikal type ble funnet i 66,7% (12/18), ble full tykkelse cervikal invasjon påvist i 64.7% (11/17), endometrial/uterus corpus metastase ble observert hos 25% (4/16), og 72,2% (13/18) av pasientene var tidligere enn STADIUM IIA1. Disse egenskapene kan føre til en lavere positiv frekvens av cervikal cytologi undersøkelse. Thomas et al. rapportert at bare 18% AV CCAC-pasientene (6/34) hadde unormale Pap-tester. Imidlertid hadde 66,7% av pasientene (4/6) unormale tct-tester i studien vår. Dette avviket kan skyldes at de fleste av våre pasienter hadde åpenbare lesjoner under gynekologiske undersøkelser. DET finnes ingen effektive tumormarkører for CCAC. Bender et al. indisert at serum CA 125 (≥30 E/mL) er en uavhengig prognostisk markør for pasienter med cervikal adenokarsinom (33% av de 73 pasientene), som var signifikant assosiert med avansert FIGOSTADIUM > IIA (), større tumorstørrelse >4 cm () og positive bekken-eller paraaortiske lymfeknuter (). I vår studie var 3 pasienter positive (CA 125 ≥ 30 μ/ml). Blant dem var en pasient tapt for oppfølging, og de to andre pasientene var negative etter postoperativ adjuvant behandling. Derfor kan serum CA 125 nivåer være forbundet MED CCAC, men flere tilfeller er nødvendige for å bekrefte dette funnet.

CCAC har høyere risiko for bekken-eller paraaortiske lymfeknuter, corpus uteri og parametriale metastaser sammenlignet med SCC . Generelle ovariemetastaser hos pasienter med livmorhalskreft var mellom 0,9% og 2,2% . Forekomsten av ovariemetastaser varierte imidlertid i forskjellige histologiske typer, fra 0,4% til 1,9% I SCC og fra 2,4% til 9,2% I AC . Av notatet inkluderer de uavhengige risikofaktorene for ovariemetastase AV CCAC hovedsakelig : (1) histologi (AC), (2) alder (> 45 år), (3) FIGO stadium (IB2-IIA, >4 cm), (4) dyp stromal invasjon (større enn to tredjedeler), og (5) uterinmetastaser. En pasient hadde metastaser i riktig eggstokk av 16 pasienter som gjennomgikk bilateral salpingo-oophorektomi. Interessant, i denne pasienten ble histologi (AC), alder (47 år), tumorstørrelse (6 cm), FIGO-stadium (IIA2), full tykkelse cervikal invasjon og endometrial metastase notert. Vang et al. analyse av klarcellekarsinom i det kvinnelige reproduktive systemet () fant at immunhistokjemi var positiv FOR CK7, CAM5.2, 34 beta E12, Cea, Leu-M1, vimentin, bcl-2, p53 og CA 125.ER, OG HER-2/neu ble uttrykt i forskjellige grader, men negativitet FOR CK20 OG PR. I vår postoperative immunhistokjemiske undersøkelse () var napsin A, CK7, ck (AE1/AE3) og PAX-8 positive, og p53, p16, ER og vimentin uttrykt i forskjellige grader mens PR, WT-1, P40, CDX2, AFP, CK20, GATA3, CgA og Syn var negative. Klarcellekarsinomer ser ut til å ha samme immunfenotype i det kvinnelige reproduktive systemet.

det var begrensede kliniske data på CCAC, og behandlingen er hovedsakelig BASERT PÅ AC og SCC. Kirurgi er fortsatt den viktigste behandlingen for TIDLIGE CCAC-pasienter (FIGO stadium I-II), og pasienter velger ofte radikal abdominal hysterektomi og bekkenlymfadenektomi med eller uten paraaortisk lymfadenektomi. Baalbergen et al. fant at tidlige AC-pasienter (FIGO stadium I-II) som gjennomgikk radikal kirurgi, gikk bedre enn de som fikk strålebehandling. Det anbefales at pasienter med tidlig adenokarsinom behandles med radikal kirurgi og pasienter med lymfeknutepositiv MED MR eller PET-CT behandles med strålebehandling og kjemoterapi. Shimada et al. rapportert at blant pasienter som fikk adjuvant strålebehandling, var tilbakefall av CCAC-pasienter (24,6%) høyere ENN FOR SCC (10,5%) (). SELV OM AC er mindre følsom for strålebehandling ENN SCC, har flere studier bekreftet responsen av tidlige AC pasienter med høye risikofaktorer til postoperativ adjuvant strålebehandling. Stehman et al. funnet AT PASIENTER MED AC og adenosquamous karsinom (stadium ib) med høye risikofaktorer er mer sannsynlig å ha nytte av postoperativ adjuvant strålebehandling enn SCC-pasienter, og samtidig ukentlig cisplatin med strålebehandling signifikant forbedret langsiktig PFS og OS.

en stor studie på livmorhalskreft prognose () fant AT AC pasienter på et tidlig stadium (IB1-IIA) eller avansert stadium (IIB-IVA) var mer sannsynlig å dø av sine svulster enn DE MED SCC (HR 1.39 og 1.21) . Reich et al. rapportert at 5-års overlevelse for pasienter med TIDLIG STADIUM CCAC var 67%, noe som var litt verre enn 77% for nonclear cellekarsinom og 80% FOR SCC, men forskjellen var ikke signifikant. De fleste PASIENTER med CCAC er diagnostisert på et tidlig stadium (FIGO I-II), og 3-års og 5-års overlevelse PFS av pasienter MED FIGO i TIL IIA CCAC var signifikant bedre enn pasienter med stadium iib TIL IVB CCAC . Både vår studie Og Yang et al. studien bekreftet at risikofaktorene som påvirker PROGNOSEN FOR CCAC var større tumorstørrelse (> 4 cm), høyere tumorstadium (stadium iia2-IV), PLN-metastase og endometriummetastase. Vi anbefaler at pasienter med ovennevnte risikofaktorer gjennomgår adjuvant behandling (platinabasert kjemoterapi og strålebehandling) etter operasjon, selv om PR alene eller PPBC + PR ikke påvirker summen av overlevelsestiden for pasienter med risikofaktorer i vår studie (). Derfor er det nødvendig med større prøver og lengre kliniske oppfølgingstider for å bekrefte denne innsikten.

TIL slutt påvirker CCAC flere eldre kvinner i post-DES-epoken, og dets patogenese kan ikke være relatert til høy HPV-infeksjon. FOR CCAC-pasienter med høye risikofaktorer er kirurgi den viktigste behandlingen, og adjuvant strålebehandling og kjemoradioterapi kan være effektiv. Vår studie var en retrospektiv studie med moderat utvalgsstørrelse og begrenset statistisk kapasitet. Fremtidige prospektive studier bør føre til mer informasjon for å gi en referanse for klinisk diagnose og behandling AV CCAC.

Datatilgjengelighet

de kliniske dataene som brukes til å støtte funnene i denne studien, er begrenset av ethics board Of The Second Hospital Of Jilin University for å beskytte pasientens personvern. Data er tilgjengelig fra tilsvarende forfatter for forskere som oppfyller kriteriene for tilgang til konfidensielle data.

Interessekonflikter

forfatterne erklærer at det ikke er noen interessekonflikter når det gjelder publisering av denne artikkelen.

Bekreftelser

denne studien ble støttet Av National Key R & D-Programmet I Kina (2016yfc1302900) Og Jilin-Provinsen Laboratorium For Gynekologisk Tumormålbehandling (20170622008jc).