INTRODUKSJON
Mennesker har brukt hypnotisk-beroligende midler i mange århundrer. Barbiturater dukket opp på 1930-tallet, og det første benzodiazepinet (chlordiazepoxide) ble markedsført tidlig på 1960-tallet. Benzodiazepiner er blant de mest foreskrevne psykotrope medisinene over hele verden, og forekomsten av langvarig bruk i den generelle befolkningen er ∼2% til 7%. Problemet med bruk av benzodiazepiner er relatert til bruk av høye doser og forbundet med bruk av legemidlene har vært misbruk, avhengighet og tilbaketrekningssekveler.1,2 Klonazepam som observert med andre benzodiazepiner har hypnotiske, beroligende, anxiolytiske, antikonvulsive, muskelavslappende og amnesiske egenskaper. Det absorberes raskt og fullstendig etter oral administrering og metaboliseres i stor grad i leveren, hovedsakelig av cytokrom P450 (CYP) isoenzymer 3A4, til hovedmetabolitten 7-aminoklonazepam som har svak antikonvulsiv aktivitet og utskilles hovedsakelig i urin.3 CYP3A4 er kjent for å være involvert i metabolismen av en rekke xenobiotika og har et stort potensial for legemiddelinteraksjoner. Dette enzymet er også dokumentert å vise en genetisk polymorfisme.4 farmakokinetiske parametere For klonazepam er presentert I Tabell Tabell11. 5-7 Potensielle problemer forbundet med feil bruk eller misbruk av klonazepam inkluderer fysisk og psykisk avhengighet, selvmordstanker eller handlinger, forverring av depresjon, søvnforstyrrelser og aggresjon.8 Depresjon I Sentralnervesystemet og sjelden kardiorespiratorisk depresjon karakteriserer orale benzodiazepinoverdoser. Syklisk koma i en 4 år gammel gutt etterfulgt av inntak av klonazepam ble rapportert med et plasmanivå på 69 ng/mL tatt i blod kort tid etter inntak. Nivået hos en pasient på 17 kg ville tilsvare 14 til 32 mg hos en voksen. Det betyr at en akutt overdose av klonazepam på 14 til 32 mg tatt oralt ga en plasmakonsentrasjon på 69 ng / mL.9 ved plasmakonsentrasjoner av klonazepam >100 ng/mL som i tillegg reflekteres i terapeutiske doser, kan toksiske symptomer som døsighet og ataksi forekomme.10 en tabell over toksikologiske legemiddelkonsentrasjoner utarbeidet Av Regenthal et al11 indikerer at 1000 ng / mL klonazepam er en komatose-dødelig konsentrasjon. En kasusrapport om en dødelig legemiddelinteraksjon forårsaket av inntak av oksykodon og klonazepam ble rapportert Av Burrows et al.12 Kvantitativ analyse av femoral plasma viste en klonazepamkonsentrasjon på 1410 ng / mL. Den rapporterte konsentrasjonen reflekterte konsentrasjonen som var tilstede på dødstidspunktet og ble ikke feilaktig forhøyet på grunn av postmortem omfordeling som en femoral prøve ble brukt til analyse.12 noen publiserte studier har rapportert bruk av klonazepam ved seponering av benzodiazepin, men nylige observasjoner tyder på at det foreligger misbruk av klonazepam.13 en saksrapport om megadose klonazepamavhengighet ble rapportert Av Mowla et al.14 En 24 år gammel kvinne brukte ∼klonazepam 180 mg / dag fordelt på 3 doser uten medisinske problemer. Pasienten var i stand til å tolerere en så høy dose klonazepam uten tydelig svekkelse i psykomotorisk funksjon, tale, orientering og bevissthet. Hun opplevde bare ukontrollabel spenning og søvnløshet etter å ha slått ned clonazepam. Serumkonsentrasjoner av klonazepam ble imidlertid ikke oppgitt.14 fordi toleranse overfor klonazepam utvikles hos mange pasienter, har det vært vanskelig å identifisere en klar korrelasjon mellom serumnivåer av klonazepam og enten effekt eller toksisitet. Hos pasienter med epilepsi behandlet med terapeutiske doser av klonazepam er serumkonsentrasjoner i størrelsesorden 20 til 70 ng/mL rapportert, og legemiddelkonsentrasjoner over det anbefalte referanseområdet som gjør at laboratoriet umiddelbart gir tilbakemelding til forskrivende lege (dvs. laboratorievarslingsnivå) er 80 ng/mL.15,16 terapeutisk referanseområde / anbefalt legemiddelkonsentrasjon av klonazepam brukt som anxiolytiske/hypnotiske legemidler er 4 til 80 ng/mL («laboratorievarslingsnivået» er 100 ng / mL).16 Alprazolam Er et triazolobenzodiazepin som brukes til behandling av angst, depresjon og panikkanfall. Det er utsatt for misbruk og misbrukere er mer sannsynlig å være menn og ofte ungdom.17 legemidlet er middels til korttidsvirkende benzodiazepin med eliminasjonshalveringstid mellom 9 og 16 timer. det metaboliseres AV CYP3A4 / 5, noe som gir alfa-hydroksy-og 4-hydroksy-alprazolam som hovedmetabolitter. Begge har lavere intrinsisk benzodiazepinreseptoraffinitet enn alprazolam og vises i humant plasma ved < 10% av konsentrasjonene av modersubstansen. Bivirkninger (døsighet, sedasjon, etc.) er i samsvar med dets primære benzodiazepinagonistvirkning og økning i frekvens med høyere steady-state plasmakonsentrasjoner. Som med andre benzodiazepiner utvikler toleransen seg til de sentrale depressive effektene av alprazolam, og bivirkninger reduseres også over tid med kontinuerlig administrasjon. På grunn av sin relativt korte halveringstid, kan brå avslutning av alprazolam behandling etterfølges av 1 eller flere seponeringssyndrom (tilbakefall, rebound, eller abstinenssymptomer). CNS-dempende effekter ble markert mer utbredt når konsentrasjonen steg > 60 til 70 ng / mL. Ved en gitt daglig dose varierer faktisk plasmakonsentrasjon ved steady state betydelig blant pasientene. Disse forskjellene skyldes variasjoner i metabolsk clearance og muligens også ufullstendig overholdelse av foreskrevet doseringsregime.18,19 for eksempel var plasmanivåer hos pasienter som tok en daglig dose på 6 mg, fra 40 til 107 ng / mL, 20 og den brede fordelingen av steady-state plasmakonsentrasjoner av alprazolam blant 94 pasienter som fikk en daglig dose på 5 mg / dag ble også funnet (område = 0-181 ng/mL).19 i Studien Av Greenblatt et al. var 21 gjennomsnittlig daglig dose 5,7 ± 2,3 mg / dag (33% av pasientene fikk daglige doser i området 7 til 10 mg / dag) og gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon av alprazolam var 60 ± 40 ng / mL, med et område på 0 til 214 ng / mL.21 for tiden er terapeutisk referanseområde / anbefalt legemiddelkonsentrasjon av alprazolam 5 til 50 ng/mL («laboratory alert level» er 100 ng/mL). Hos kroniske brukere kan effektive plasmakonsentrasjoner være betydelig høyere enn hos ikke-brukere.16 Til dags dato finnes det ingen spesifikk eller internasjonalt anerkjent behandling for avhengighet av benzodiazepiner. Selv om intervensjonstypene er forskjellige, fortsetter det felles målet med behandlingen å være total avholdenhet fra stoffene. De fleste pasienter som lider av høydoseavhengighet, klarer imidlertid ikke å oppnå langvarig avholdenhet, og i slike tilfeller har noen klinikere brukt benzodiazepin «substitusjonsbehandling» i flere tiår.22,23 Terapeutisk legemiddelovervåking (Tdm) er den spesifikke metoden for klinisk farmakologi for overvåking av terapi ved å bruke måling av serumkonsentrasjoner etterfulgt av tolkning og godt samarbeid med kliniker. Det er et kraftig verktøy som gjør det mulig å skreddersy behandlingen til de spesifikke behovene til den enkelte pasient. TDM kan hjelpe i personlig medisin i overvåking etterlevelse, dosejustering, minimalisering av bivirkninger, reduksjon av dødelighet og sykelighet, og reduksjon av kostnadene for helsetjenester også i behandling av psykiatriske lidelser. Fenotyping og genotyping kan øke terapeutisk legemiddelovervåking på høyere nivå.24-26 i saksrapporten ønsker vi å demonstrere en utnyttelse AV TDM under seponeringsperioden hos en pasient med alvorlig benzodiazepinavhengighet.
TABELL 1
Farmakokinetikk Av Klonazepam
