når utfordret av en inntrenger, immunsystemet genererer en forvirrende rekke Forskjellige t lymfocytt undergrupper. Celler i funksjonelt distinkte undergrupper deler på en eller annen måte spesifisitet for et identisk antigen. En mekanisme for å generere dette klonale mangfoldet er nå forklart Av John Chang, Vikram Palanivel, Steven Reiner (University Of Pennsylvania, Philadelphia, PA) og kolleger.
Polaritet og skjebne markører (rød og grønn) segregere under den første delingen av stimulerte t-celler.
REINER / AAAS
undergruppene, sier forskerne, oppstår fra den første asymmetriske divisjonen som en naiv T-celle gjør etter å ha blitt stimulert av antigen. Kilden til asymmetrien er immunsynapsen-forbindelsen til den naive t-cellen til den antigen-presenterende cellen (APC) som stimulerer den. Når t-cellen deler seg, blir den synapse-proksimale t-cellen en effektorcelle som er ansvarlig for umiddelbar kamp, mens den synapse-distale cellen blir en minne – t-celle.
modellen står i kontrast til to hovedteorier som har blitt brukt til å forklare genereringen av effektor-Og minne-t-celler. Noen forskere tror at tidlige Besøkende til Apc blir effektorer, mens sene besøkende til den identiske APC blir minneceller. Andre immunologer tror at effektorceller utvikler seg først og deretter noen ganger blir minneceller senere i livet.
disse modellene, sier Reiner, » er noneconomical, nonparsimonious. Vi var veldig misfornøyd med modellene.»
det var også hint om at noe annet var på gang. T – celledifferensiering var kjent for å kreve stimulering, en pause og deretter mer stimulering – en prosess som kalles » priming.»Kanskje, tenkte Reiner, oppsto pause fordi celler som stimuleres, ikke selv ble differensierte subtyper Av T-celler, men måtte dele seg først. Han fikk bevis for denne forpliktende divisjonsteorien, men visste ikke nøyaktig hvorfor divisjonen var nødvendig.
den andre ledetråden var at stimulering av T-celler aldri produserte en ren populasjon av bare en delmengde Av T-celler, uansett hvilken cocktail av cytokiner som ble brukt til å samle cellene i en enkelt retning. «Vi som et felt feide det under teppet, akkurat som vi feide forsinkelsen under teppet,» sier Reiner. «Hvis du stimulerer En t-celle, ser det ut til å ha en kompleks skjebne.»
gjennombruddet kom da forskerne tok en nærmere titt-bokstavelig talt. «Bildefeltet ga oss virkelig epiphany av hvordan det kunne være deterministisk,» sier Reiner. Når forskere så På T-celler som roaming rundt lymfeknuter, så de At T-celler i utgangspunktet hoppet på og av Apcer. Men etter 8-10 timer, akkurat Når t-cellen forplikter seg til celledeling, la den seg ned og gjorde langvarig kontakt med EN APC. Det var motstridende påstander om hvorvidt kontakten varte til t-cellen ble delt, men det skillet «sannsynligvis spiller ingen rolle så mye,» sier Reiner. «Så lenge polariteten er satt opp, kan den fortsette gjennom divisjonen .»
«den harde delen prøvde å bevise det,» sier Reiner. «Det virket elendig in vitro.»Etter et bortkastet år prøvde Reiner og kolleger et in vivo-system i stedet. De merket T-celler og injiserte dem i immuniserte mus. Etter en pause for å tillate aktivering, T-celler som ennå ikke hadde delt kunne bli oppdaget basert på deres fulle (snarere enn halvert) nivå av fluorescens.
disse cellene hadde en hel rekke polaritet og effektorcelledeterminanter på den ene siden av cellen, ved siden av immunsynapsen, og andre polaritet og minnecelledeterminanter på den andre siden. Disse lokaliseringene ble opprettholdt gjennom den første mitosen av de overførte T-cellene. Sortering av cellene basert på disse markørene viste at de to resulterende celletypene hadde henholdsvis bona-fide effektor-og minnefunksjoner.
ved roping i synapsen, forklarer Reiner, kan en mobil celle dra nytte av asymmetribaner som ofte brukes av stasjonære celler. For forskere som studerer mobile immunceller, «vårt paradigme for signalering var veldig prokaryotisk – en celle reagerer jevnt på et signal fra utsiden,» Sier Reiner. «Men lymfocytter bør vite hvordan å diversifisere en divisjon.»
en enkelt antigen-stimulert t-celle kan skape to døtre med to skjebner så lenge det ikke skiller seg før celledeling. Og det er kanskje ikke slutten på historien. Noen t-celler gjør gjentatte besøk til Apcer. Hvert besøk kan repolarisere cellen og føre til en deling som ytterligere dobler avstamningens funksjonelle mangfold.
Reiner innrømmer at noe mangfold kan stole på modning i stedet for asymmetribaner. Men logikken til asymmetribanen er absolutt tiltalende. «Mange mennesker har blitt ganske blåst bort av det,» sier han. Han er opptatt med å studere hvor lenge asymmetrien vedvarer etter første divisjon, men nyter også den første oppdagelsen. «Jeg kan ikke forestille meg å toppe denne,» sier han. «Det har vært gøy.»