INNLEDNING
Mat er en viktig miljøfaktor som også kan påvirke det menneskelige genom (1). De vanligste produktene som finnes, ofte uatskillelige, I Det Vestlige kostholdet, er melk og sukker. Melk og meieriprodukter er anbefalt av de fleste ernæringsmessige samfunn som viktige proteinkilder og for deres effekter på kalsiummetabolisme og benmineralisering (2).
Melk har bemerkelsesverdige egenskaper, og langt det viktigste av alt er at melk er det eneste næringsstoffet som har evne til å opprettholde postnatal vekst hos alle pattedyr (3). Nylig har melk blitt identifisert for å aktivere mTORC1 i mottakerens celler, og induserer derfor kontrollert artsspesifikk vekst (15). Som en konsekvens er melk ikke lenger ansett som «bare mat», men en viktig faktor for pattedyrs utvikling (3, 4).
Historisk var melkeforbruk og signalering begrenset til sykepleieperioden for forskjellige pattedyr. Den Neolitiske Homo sapiens var den Første som introduserte melk i sin matkjede mellom 8000-10 000 år siden (5, 6). I dag er melk og meieriprodukter viktige elementer I det Vestlige samfunnets kosthold, konsumert av barn og voksne godt etter avvenningsalderen (2). Nye fremvoksende data fremhever de negative effektene Av Den Vestlige livsstilen (stress, sedentariness og ubalansert kosthold) på helse og dens dype implikasjoner på sykdomstilstander, sammenlignet med ulike befolkninger som lever naturlig (7-9).
hovedkarakteristikkene til Det Vestlige dietten er en høy glykemisk belastning, økt inntak av animalske proteiner og melk og dets derivater, alle disse er kjent for å overstimulere pattedyrmål for rapamycin complex 1 (mTORC1) (10). Tilstanden for økt aktivering av (mTORC1) har vært knyttet til fedme, T2DM, metabolsk syndrom, kreft, nevrodegenerative sykdommer og tidlig aldring (11-17).
Melk inneholder store mengder vekststimulerende hormoner, SOM IGF-1, hvis konsentrasjoner har vist seg å forbli høye selv etter at melken blir behandlet(pasteurisering, homogenisering og fordøyelse) (18).
aminosyresekvensene er de samme for humant OG bovint IGF-1, derfor kan bovint IGF-1 binde seg til den humane IGF-reseptoren (19). I TILLEGG er IGF-1-fordøyelsen i tarmen beskyttet av melkeproteiner, DERFOR FORBLIR IGF aktiv i serum etter melkeforbruk (2).
Melk forbrukes ofte i forbindelse med myseproteinbaserte produkter, og denne kombinasjonen øker postprandiale insulinnivåer og basale IGF-1 plasmanivåer (20).
interessant er forbrukerens serum IGF-1-nivåer ikke forsterket av selve kumelk IGF-1-innholdet, men av HEPATISK IGF – 1-produksjonsstimulering via aminosyreoverføring indusert av melken (4).
til tross for deres lave glykemiske indekser (GI), induserer både fermenterte og ikke-fermenterte melkeprodukter tre til seks ganger høyere insulinemisk respons (21).
MELK, INSULIN OG INSULIN VEKSTFAKTOR 1 (IGF 1)
Melk utøver sine signalmekanismer ved å indusere langvarig økning i serum IGF-1 nivåer og postprandial rask oppregulering av insulinsekresjon (22, 23). Interessant, melk og dets derivater har vist seg å øke IGF – 1 nivåer mer enn andre diettproteinkilder (9-16). IGF-1 har hovedsakelig metabolske og proliferative funksjoner, som virker som et hormon med forskjellige metabolske effekter og spesifikke IGF-1-reseptorer, som er tilstede i nesten alle celler i menneskekroppen. IGF-1 er mediatoren for vekststimulerende aktivitet AV GH (2).
Serum IGF-1 produseres hovedsakelig i leveren, med mer enn 90% av molekylene bundet TIL IGF-bindende protein-3 (IGFBP-3) (18). Syntesen AV IGF-1 er gjenstand for hormoner, ernæring, alder, kjønn og genetisk variabilitet. IGF-1 er en sterk mitogen faktor som fremmer cellevekst og proliferasjon og hemmer apoptose (24). Cellevekst og proliferasjon induseres ved aktivering AV IGF – 1-reseptoren (IGF1R) og påfølgende oppregulering av fosfoinositol-3-kinase (PI3K) – proteinkinase B (AKT) signaleringskaskade (24).
de insulinotrope aminosyrene, hovedsakelig bosatt i mysefraksjonen av oppløselige melkeproteiner, er de viktigste faktorene som er ansvarlige for stimulering av insulinsekresjon, og utøver derfor de sterkeste insulin-tropiske effektene, og ikke karbohydratinnholdet i melk (3).
glutaminet og de essensielle forgrenede aminosyrene (Bcaa), som leonin, isoleucin og valin, fremmer mtorc1-mediert insulinsyntese og sekresjon i bukspyttkjertelen (3).
dermed melk og meieri, som er beriket i essensielle Bcaa, inhance mtorc1 nivåer (25, 26). mTORC1-aktivering fremmes også av leucin, en insulinotropisk aminosyre som finnes i melkeproteiner (4).
Interessant er den høyeste mengden leucin ikke funnet i animalske proteinkilder (8%), men i myseproteiner (14%) (27).
utviklingen av insulinresistens og type 2 diabetes mellitus kan forutsies nøyaktig ved vedvarende forhøyede BCAA-nivåer (28-32).
en viktig faktor for hepatisk IGF – 1-syntese er tryptofan, som hovedsakelig finnes i α-laktalbumin, et rikt myseprotein (33, 34).
en annen viktig faktor som er kritisk involvert i mtorc1-aktivering er glutamin, fordi den fremmer cellulær leucinopptak (35), samtidig som den er en avgjørende forløper for glutaminolyseveien (36-38). Fettsyrepalmitatet, som består av omtrent 32% av melkens triglyserider (39, 40), er også i stand til å aktivere mTORC (41) og forbedre lysosomal translokasjon (41), på samme sted Hvor Bcaa aktiverer mTORC1 (42, 43).
Som en konsekvens har Det typiske Vestlige kostholdet, hovedsakelig bestående av kombinasjoner av melkeproteiner og produkter med høy glykemisk indeks, en viktig stimulerende effekt på seruminsulin og IGF-1-nivåer, og fremmer derfor mitogenese og antiapoptose (3). Videre overfører melk også en epigenetisk signalering «programvare» til forbrukeren, i form av mikrornas, som transporteres til målcellene via ekstracellulære sekretoriske nanovesikler kalt eksosomer (44).
AKNE og VESTLIG SIVILISASJON
Akne har blitt en nesten universell sykdom I Vestlige samfunn, med prevalens på 79-95% i ungdomspopulasjonen, 40-54% hos personer over 25 år og 3-12% hos middelaldrende personer (45). Akne anses for tiden som et tydelig resultat av ubalansert ernæring indusert Av Vestlig diett, en velkjent faktor som overdriver insulin/IGF-1-signalering (23).
Akne har ikke blitt funnet i ikke-Vestlige samfunn (Inuitter, Okinawan Islanders, Ache huntergatherers, Kitavan Islanders), hvis befolkninger fortsetter å overholde Paleolithic diettforhold (45). I motsetning har akne utviklet seg til en nesten epidemisk sykdom I Vestlige samfunn, og fremhever den enorme rollen som miljøfaktorer spiller i sin patogenese (45). Kunnskapen om sammenhengen mellom akne og ernæring har kulminert med oppdagelsen av at økt inntak av både hyperglykemiske karbohydrater og melk er en viktig faktor i mTORC1-aktivering (18, 46, 47).
Miljøfaktorer synes å være de viktigste pilarene i utviklingen av akne i moderniserte samfunn, og identifisering av disse faktorene kan være nøkkelen for aknebehandling I Vestlige befolkninger (45, 48). Vestlig diett kan betraktes som et maksimert Neolitisk diett, preget av økt forbruk av hyperglykemiske karbohydrater og meieriprodukter, som er kjent for å øke insulinnivået, IGF-1-produksjon og mtorc1-signalering, nøkkelelementer av aknepatogenese (23, 49).
I 1885 Var Bulkley, etter en omfattende diettstudie som inkluderte 1500 pasienter med akne, en av de første etterforskerne som reiste mistanke om sammenhengen mellom melkforbruk og akne(50). Mer nylig ga Harvard epidemiologer Adebamowo et al (51-53) det første epidemiologiske beviset på sammenhengen mellom melkforbruk og akne, etter å ha vurdert dataene samlet fra den retrospektive Nurses ‘ Health Study II og den potensielle Growing-up Today-Studien.
senere fremhevet andre kontrollerte kliniske studier korrelasjonen mellom melkeforbruk og akne vulgaris (54-57), indentifisering av melk, mettet og transfettforbruk og en hyperglykemisk belastning som hovedfaktorer som induserer eller forverrer akne vulgaris (58).
MELKEFORBRUK, IGF-1 SERUMNIVÅER og AKNE
selv om akne anses å være en dermatose direkte indusert av effekten av androgen på pilosebaceous follicle, er kurset mye sterkere korrelert MED GH og IGF-1, enn til plasma androgen nivåer (59). Disse endringene I IGF-1 serumnivåer er identifisert spesielt hos voksne aknepasienter (60, 61).
koblingen mellom akne og diett er derfor sterkt knyttet Til Den Vestlige livsstilen, preget av økt forbruk av hyperglykemiske karbohydrater samt insulinotropisk melk og meieriprodukter, noe som til slutt fører til økt insulinsekresjon og insulinlignende vekstfaktor-1 (IGF-1) signalering (22, 45, 47, 62).
OVERAKTIVERT MTORC1 I AKNE VULGARIS
Akne er for tiden ansett som medlem av mTORC1-drevne metabolske sykdommer, en familie som også omfatter type 2 diabetes, fedme og kreft (45, 49). Akne, sammen med andre sykdommer i den siviliserte verden, som fedme, arteriell hypertensjon, insulinresistens, type 2 diabetes mellitus, kreft og Alzheimers sykdom (28, 63-66), er forbundet med økt insulin / IGF-1-signalering, indusert av hyperglykemiske dietter og økt forbruk av meieriprodukter (22, 23, 52, 53, 62). Disse sivilisasjonssykdommene anses å være en indikator på systematisk overdrevet mtorc1-signalering, akne er den mest synlige av alt på grunn av sin plassering på huden.
mTORC1
mTORC-komplekset, bestående av mTORC1 og mTORC2, er et komplekst system som reagerer på ulike miljøstimuli for å kontrollere ulike cellulære prosesser (48). mTORC1 er en velkjent promotor av cellevekst og proliferasjon som respons på anabole prosesser (67). I tillegg stimulerer mTORC gentranskripsjon og oversettelse, ribosombiogenese og insulin, protein og lipidsyntese, mens det undertrykker autofagiske mekanismer (68-73). Det Vestlige kostholdet fungerer som et sterkt metabolsk signal for pattedyrmål for rapamycin complex 1 (mTORC1), gjennom glukose (ATP / energistatus av cellen), essensielle aminosyrer( overveiende leucin), vekstfaktorer (insulin, IGF-1, fibroblastvekstfaktorer (FGFs) (74).
mtorc-aktivering krever sameksistens av fem hovedveier:
1) tilstedeværelsen av vekstfaktorer som insulin og IGF-1 (69, 75-77);
2) Tilstrekkelig cellulær energi, levert av glukose OG ATP (78, 79);
3) tilgjengeligheten av aminosyrer, hovedsakelig essensielle Bcaaer som leucin (25, 69, 73, 74, 76, 77);
4) tilstedeværelsen av glutamin (35, 38) og
5) tilgjengeligheten av mettede fettsyrer, spesielt palmitinsyre (41).
MELK OG MTORC1 AKTIVERING
Melk Gir Bcaa Aktivering mTORC1-Melk er en viktig kilde til essensielle Bcaa, spesielt leucin (27), som er en stor aktivator av mTORC1 (80). Melk Gir Glutamin Aktivering mTORC1-Melkeproteiner inneholder 8.09 g gluta-min/100 g, 70% mer enn biff, som inneholder 4,75 g glutamin / 100g (81). Glutamin aktiverer mTORC1 via glutaminolyseveien og kontrollerer cellulært leucinopptak via L-type aminosyretransportør (LAT) (82-84).
Melk Stimulerer Inkretin Og Insulinsekresjon – til tross for relativt lave glykemiske indekser av fullmælk og skummet melk, er den insulinemiske indeksen mye høyere, for henholdsvis hel kumelk og skummet melk (85, 86). Myseproteinfraksjonen er den viktigste insulinotrope proteinfraksjonen i kumelk (87), men mysederiverte aminosyrer har også insulinotrope effekter på bukspyttkjertelceller (82, 88).
Melk Stimulerer IGF – 1 Sekresjonsaktiverende mTORC1-Utvidet forskning bekreftet at en diett rik på melk øker serumnivåene av insulinlignende vekstfaktor-1 (IGF-1) (89).
Melk Gir Palmitinsyre Aktiverende mTORC1-mengden lipider i bovinmelkområder danner 3,5 til 5%, med nesten 98% av dem sammensatt triacylglyceroler (39). Den viktigste fettsyren av melklipider er palmitat (C16:0) (39, 40), som aktiverer mTORC1 i lysosomalrommet, på samme måte Som Bcaa (41).
mTORC1 Og Generell Helse
Flere studier har avdekket sammenhengen mellom økt BMI, BCAA-profil og insulinresistens (90). Forhøyede plasmakonsentrasjoner Av Bcaa (leucin, isoleucin, valin) har blitt foreslått som markører for fedme og fremtidig insulinresistens hos barn og ungdom i Usa (91).
Human cancer research anerkjente mTOR-aktivitet som en vanlig molekylær defekt tilstede i flertallet av humane kreftformer (92), og følgelig har mTORC1-signalveien blitt et hovedfokus i dagens studier (93). Foruten kreft har økt mtorc1-signalering også vært forbundet med fedme, type 2 diabetes (11, 94) og andre sykdommer i den siviliserte verden, som arteriell hypertensjon og Alzheimers sykdom (14, 28, 63-66).
på grunn av sin plassering på huden, anses akne som en synlig indikator på systemisk overdrevet mtorc1-signalering og en forutsigbar markør for fedme, arteriell hypertensjon, insulinresistens, type 2 diabetes mellitus, kreft og Alzheimers sykdom (28, 63-66).
videre er økt seruminsulin og IGF-1-nivå involvert i utviklingen av ulike kreftformer (95-97), inkludert de fleste typer epitelial neoplasi (98, 99). Daglig melk og melkeforbruk i ungdomsår og voksen alder har vært relatert til høyere risiko for prostatakreft (100, 101).
MELK OG HELSE / NEGATIV INNVIRKNING
Melk Og psykoseksuell utvikling: som nevnt ovenfor er vestlig ernæring forbundet med akneutbrudd, men det er også en viktig inducer av veslevoksne puberteten. Studier har vist at unge kvinner engasjert i idrettsaktiviteter som også vedtar en lav glykemisk indeks diett, har en forsinkelse i menarche (102).
i 1835 var medianalderen for menarche 16 år, mens puberteten i 1970 har falt ved 12 år (103), muligens på grunn av økt melk og melkeproteinforbruk (104, 105). Interessant nok har nyere studier relatert veslevoksen pubertet til økt risiko for type 2 diabetes, metabolsk syndrom og fedme i voksen alder (106-111).
En ny menneskelig fenotype, «melkegiganten», har oppstått som en konsekvens Av Den Vestlige dietten. Den moderne mannens fenotype er preget av økt lineær vekst (112), økt BMI og fedme (113-115), juvenil onset myopi (116), insulinresistens (117) og økt risiko for type 2 diabetes og kreft (28, 63,64, 118).
en viktig negativ miljøfaktor og promotor av de fleste moderne kroniske sykdommer er melkeproteinforbruk, fordi det induserer postprandial hyperinsulinemi og permanent økte IGF – 1 serumnivåer (2). Sekundært regulerer Insulin / IGF – 1-signalering føtal og lineær vekst og t-cellemodning i thymus, samtidig som den er involvert i aknepatogenese, aterosklerose, diabetes mellitus, fedme, kreft og nevrodegenerative sykdommer (2).
Sekundært regulerer Insulin / IGF – 1 signalering føtal og lineær vekst og t-cellemodning i thymus, samtidig som den er involvert i aknepatogenese, aterosklerose, diabetes mellitus, fedme, kreft og nevrodegenerative sykdommer (2).
melkeforbruk og lineær vekst-Melk er den beste kilden til kalsium for beinvekst og mineralisering, derfor er den positivt forbundet med den akselererte lineære veksten og kroppshøyden observert i industrialiserte land de siste århundrene (119).
melkeforbruk og fedme-Melkeinntak kan også være en risikofaktor for fedme (120, 121), SIDEN IGF-1 er et nøkkelelement som kreves for differensiering av pre-adipocytter til adipocytter (122, 123). Adolescent fedme er preget av kompenserende hyperinsulinemi, som ved kronisk undertrykkelse AV IGFBP-1, øker biotilgjengeligheten av fri IGF-1 (124).
Melk, insulin, IGF-1 og kreft – SOM tidligere nevnt ER IGF-1 et kjent mitogent hormon, involvert i cellevekst, differensiering og metabolisme (125), og dermed potensielt fremme tumorutvikling og vekst (126) i bryst, prostata, mage-tarmkanalen og lungene (95).
Melk, IGF-1 og kardiovaskulær sykdom – For 35 år siden foreslo Popham et al at melkforbruk og dødelighet fra iskemisk hjertesykdom også kunne være relatert (127), når en lineær korrelasjon mellom melkeproteinforbruk og mannlig dødelighet fra koronar hjertesykdom er påvist (128).
IGF – 1 signalering og nevrodegenerative sykdommer-Aldring regnes som den viktigste risikofaktoren for utvikling av nevrodegenerativ sykdom (129). Insulin / IGF-1 signalveien er en viktig faktor som regulerer levetid, aldring og nevrodegenerativ sykdom (130, 131). Følgelig kan melkforbruk, på grunn av dets effekter på insulin-IGF-1-banen, betraktes som en mulig akselerator for nevrodegenerative lidelser. Forskning viste at sirkulerende IGF – 1 kan trenge inn i blod-hjernebarrieren og foreslo muligheten for at redusert IGF-1-signalering i hjernen kan føre til en utvidet levetid for pattedyr (131).