Diskusjon
Våre tidligere observasjoner (Burn and Rand, 1958b, 1960) har vist at noradrenalin som kan ekstraheres fra vev innervert av sympatiske fibre, ser ut til å spille en viktig rolle i virkningen av tyramin og i effekten av sympatisk stimulering. Beviset ble hentet fra dyr gitt reserpin og fra normale dyr. Hvis dyret ble behandlet med reserpin, forsvant den ekstraherbare noradrenalin fra karene, og både tyramin og sympatisk stimulering var da uten effekt. Hvis en intravenøs infusjon av noradrenalin ble gitt, hadde både tyramin og sympatisk stimulering økt virkning, slik at effekten av infusjonen ikke var avhengig av tilstedeværelsen av reserpin. Vi har antatt at infusjonen av noradrenalin delvis påfyllet butikken av ekstraherbar noradrenalin eller hos normale dyr økte den. Dette er imidlertid en antagelse, for forsøk på å demonstrere en økning av uttrekkbar noradrenalin har ikke lyktes ennå (Euler, 1956b).
nå acetylkolin og nikotin i nærvær av atropin har vist seg å utøve en rekke handlinger som ligner de av stimulering av sympatiske nerver. Siden de mister disse handlingene hos dyr behandlet med reserpin, kan de virke ved å frigjøre noradrenalin fra butikken. Disse handlingene av acetylkolin og nikotin, som er perifere, inkluderer (a) vasokonstriksjon av karene i kaninøret (Burn and Rand, 1958a), (b) akselerasjon av atriene i kaninhjertet (Burn and Rand, 1958c), (c) pilomotorisk virkning i kattens hale, (d) sammentrekning av nictitating membranen i kattens øye (Burn, Leach, Rand and Thompson, 1959), og (e) hemming av den isolerte livmoren til jomfru tispe. Videre har De Burgh Daly og Scott (upublisert) observert at acetylkolin injisert i miltarterien forårsaket sammentrekning av milten. Vi har funnet ut at intravenøs injeksjon av acetylkolin i katten behandlet med reserpin forårsaket dilatasjon av milten. Det er i tillegg andre tiltak som ennå ikke har vist seg å være fraværende hos dyr behandlet med reserpin. Ambache Og Edwards (1951) observert at nikotin i nærvær av atropin forårsaket inhibering av kattens isolerte ileum.
handlingene av acetylkolin og nikotin ligner ikke bare de sympatiske nervene, men er på en eller annen måte relatert til dem, siden handlingene forsvinner etter degenerasjon av sympatiske nerver. Constrictor handling av nikotin i perfusert fartøy av kanin øret, pilomotor effekt av nikotin og acetylkolin i kattens hale, sammentrekning av nikotin av nictitating membran av kattens øye, sammentrekning av milten av acetylkolin injisert intraarterielt, bue alle tapt etter degenerasjon av sympatiske nerver. Dette antyder at acetylkolin og nikotin virker på en del av den normale sympatiske mekanismen, og det gir ytterligere støtte til forslaget om at de frigjør noradrenalin fra butikken nær nerveenden, siden butikken forsvinner når sympatiske fibre degenererer (Euler og Purkhold, 1951; Burn og Rand, 1959).
hvis butikken er en del av den normale sympatiske mekanismen, og hvis acetylkolin kan slippe ut noradrenalin fra butikken, vil situasjonen bli avklart dersom postganglioniske sympatiske fibre som sender impulser til butikken frigjorde acetylkolin.
Kolinerge fibre i sympatiske nerver ble først demonstrert av v. Euler og Gaddum (1931) i hundens tunge. Det klassiske tilfellet av en kolinerg innervering er imidlertid det i svettekjertlene(Dale og Feldberg, 1935). Kolinerge fibre ble deretter demonstrert i sympatisk innervering av karene i hundens hindleg (Bü Og Brenning, 1935) og i innerveringen av nictitating membranen (Bacq og Fredericq, 1935). Gaddum Og Kwiatkowski (1939) observert at i perfusjoner av kaninøret stimulerte stimulering av de store aurikulære og bakre aurikulære nerver et stoff i det venøse avløpet som forårsaket sammentrekning av leech. Men de konkluderte med at frigjøringen ikke var forbundet med sympatiske fibre, siden den overlegne cervical ganglion hadde blitt fjernet to uker før.
Nylig Har Gillespie og Mackenna (1959) funnet ut at hvis kaniner ble behandlet med reserpin, ble den isolerte ileum ikke lenger hemmet av stimulering av sympatiske fibre, men ble forårsaket av kontrakt. Sammentrekningen ble avskaffet av atropin, Og Gillespie og Mackenna konkluderte med at kolinerge fibre var til stede i sympatisk tilførsel. Nylig Også Huković (1959), arbeider i denne avdelingen, laget en forberedelse av kanin atriene med sympatiske fibre festet. Stimulering av fibrene i preparatet fra en normal kanin forårsaket akselerasjon av atriell hastighet, men stimulering i et preparat fra en kanin behandlet med reserpin forårsaket ofte hemming, som ble økt av eserin og avskaffet av atropin. Han konkluderte med at kolinerge fibre var tilstede i sympatisk forsyning.
i denne artikkelen har vi gjort lignende observasjoner i andre vev. Hos katter behandlet med reserpin mister tyramin sin virkning på nictitating membranen helt, men sympatisk stimulering gjør det ikke; det forårsaker fortsatt en sammentrekning. Denne sammentrekningen har vi imidlertid funnet er avskaffet av atropin. Når det er avskaffet eller sterkt redusert av atropin, kan det forsterkes igjen ved infusjon av noradrenalin. Dette antyder at fibrene som er aktive i å stimulere nictitating membranen i reserpin-behandlede dyr er kolinerge. På samme måte kan kolinerge fibre være tilstede i miltenerven, for i noen forsøk fra reserpinbehandlede dyr forårsaket stimulering av disse fibrene dilatasjon av milten, som injeksjon av acetylkolin. I nictitating membranen synes effekten av acetylkolin frigjort fra kolinerge fibre og av noradrenalin å være additiv. I milten synes effektene å være motsatt, slik at i reserpinbehandlede dyr der stimulering av miltenerven fortsatt forårsaket sammentrekning, ble sammentrekningen kraftig økt etter administrering av atropin, antagelig fordi dilatatorvirkningen av acetylkolin ble avskaffet. Kolinerge fibre synes også å være til stede i sympatisk tilførsel til jomfru katt livmor. Her igjen syntes effektene av acetylkolin og de av noradrenalin (eller adrenalin) å være imot; acetylkolin forårsaker sammentrekning av jomfru livmor, og stimulering av hypogastriske nerver i den reserpinbehandlede katten ble funnet å forårsake sammentrekning også, sammentrekningen økes av eserin og avskaffes av atropin. Således synes en normalt hemmende sympatisk nerveforsyning å inneholde kolinerge fibre. Koelle (1955) fra histokjemiske studier fant at «det er sannsynligvis noen representasjon av typiske kolinerge fibre i praktisk talt alle overveiende adrenerge og sensoriske nerver.»Han fortsatte med å spørre om begrepene kolinerge og adrenerge kan referere til de dominerende snarere enn til de eksklusive typer overføringsmidler av nervefibrene.
Tre observasjoner som respekterer den postganglioniske mekanismen kan nå vurderes sammen. For det første kan effekten av sympatisk stimulering økes ved å infisere noradrenalin i blodet. For det andre kan acetylkolin (etter atropin), ved en nikotinlignende virkning som utøves i periferien, reprodusere sympatiske effekter, og at den gjør det ved å forårsake frigjøring av noradrenalin fra butikken ved nerveenden, siden den ikke lenger virker når sympatiske fibre har degenerert, eller i dyret behandlet med reserpin. Tredje at kolinerge fibre synes å være til stede uansett hvor de er så etter i sympatiske fibre.
disse observasjonene antyder samtidig en funksjon for de kolinerge fibrene som er tilstede i sympatisk tilførsel til organer som milten. De kolinerge fibrene er sannsynligvis adrenerge, siden acetylkolin de utslipp vil virke på lager av noradrenalin og frigjøre noradrenalin fra det. Denne ideen tjener til å forklare en observasjon som tidligere ble gjort av En av oss (Burn, 1932) og illustrert I J. Physiol. (vol. 75, s. 150). Det har hittil ikke vært noen forklaring på det. Når den lumbale sympatiske kjeden ble stimulert under perfusjon av hundens bakben, stimulerte en stimulus på 3 sek. varighet forårsaket et fall i arteriell motstand. Når den samme stimulansen ble brukt i 30 sek. hovedvirkningen var en økning i arteriell motstand. Det viste seg at i stimulerende for 3 sek. vasodilatorfibre var begeistret, mens i stimulerende for 30 sek. vasokonstriktorfibre var begeistret. Det kan nå foreslås at 3 sek. stimulering resulterte i frigjøring av acetylkolin og et fall av arteriell motstand på grunn av direkte virkning av dette stoffet; 30 sek. stimulering resulterte i en lengre frigjøring av acetylkolin, som var nok til å frigjøre noradrenalin fra butikken. Den vanlige oppfatningen av adrenerge fibre er at de er fibre som direkte frigjør noradrenalin. Vi har nå en annen oppfatning, nemlig at fibre frigjør acetylkolin kan, ved å gjøre det, utslipp noradrenalin fra butikken.
de kolinerge fibrene kan blokkeres av store mengder acetylkolin, som Brü (1935) først viste i de pilomotoriske musklene i kattens hale, og som vi har sett i karene i kaninøret. Virkningen av blokkerende midler kolin 2,6-xylyl eterbromid og bretylium kan være lik. Disse stoffene blokkerer sympatiske impulser helt, men forhindrer ikke virkningen av tyramin. Faktisk, 1 time. etter å ha gitt kolin 2,6-xylyl eterbromid eller bretylium, øker virkningen av tyramin. Kolin 2,6-xylyl eterbromid og bretylium, som blokkerer ikke bare sympatisk stimulering, men også virkningen av acetylkolin i å produsere sympatiske effekter, synes godt egnet fra deres struktur for å hindre virkningen av sympatiske fibre fra å frigjøre noradrenalin fra butikken.
for tiden har vi ikke noe mer enn hint på butikkens side, og vi nevner dem bare for å indikere retninger der videre forskning kan gjøres. v. Euler (1956) har uttrykt den oppfatning at noradrenalin tilstede i milten er trolig innenfor de fine avslutninger av nerver siden det er ingen bevis for at det ligger utenfor nervevevet selv. Han beregnet at mengden tilstede ville være fra 3 til 30 mg./ g., selv om mengden i nerver før de når milten er (i oksen) ca 15 µ./ G. hvis butikken ligger som v. Euler antyder, da de fine nerveterminaler må kunne ta opp noradrenalin fra sirkulerende blod. Det faktum at butikken forsvinner når nerver degenererer, er i samsvar med oppfatningen om at butikken er innenfor nerver. På den annen side kan det faktum at acetylkolin injisert i miltarterien frigjøre noradrenalin fra butikken, tyde på at butikken er utenfor nerver. Det er tenkelig at butikken holdes i kromaffinceller som Er beskrevet Av Nordenstam Og Adams-Ray (1957) og bekreftet Av Burch og Phillips (1958) i menneskelig hud, og har blitt observert av Leach (Se Burn og Rand, 1958a) i kaninørets hud. De har også blitt observert i kattens nictitating membran og i huden på kattens hale(Burn, Leach, Rand, And Thompson, 1959). Disse cellene forsvant hos dyr behandlet med reserpin, og i nictitating membranen forsvant de også etter degenerering av sympatiske fibre. Mye mer arbeid er imidlertid nødvendig for å koble dem til butikken.
våre observasjoner reiser spørsmål om postganglioniske sympatiske fibre, selv om de ikke kan besvares for øyeblikket. Siden bevisene for rent adrenerge fibre er svært sterke , ser det ut til å være to mekanismer hvor noradrenalin frigjøres. Den første er ved enkel frigjøring fra adrenerge fibre, og den andre ved virkningen av kolinerge fibre som frigjør noradrenalin fra butikken. Disse mekanismene virker fundamentalt forskjellige, og det er derfor overraskende at de skal eksistere side om side; det er videre overraskende at begge skal blokkeres av kolin 2,6-xylyleterbromid og av bretyllium.
Et annet spørsmål gjelder de kolinerge fibrene. Frigjør noen av disse acetylkolin for å handle direkte, og andre frigjør det for å frigjøre noradrenalin fra en butikk? Svettekjertlene stimuleres av frigjøring av acetylkolin, men de kolinerge fibrene til muskelkarene i hundens bakben kan sikkert vise seg å være fibre hvis hovedfunksjon er å frigjøre noradrenalin fra en butikk, siden hos mange hunder er vasodilatoreffekter av stimulering ikke sett med mindre spesielle skritt (for eksempel bruk av eserin) er tatt for å avdekke dem.
en oppfatning som kan forene observasjonene er at sympatiske postganglioniske fibre var, som de andre perifere efferente fibre, opprinnelig kolinerge. I løpet av evolusjonen, med det formål å utvikle en adrenerg mekanisme, kom de til å innervere en butikk av noradrenalin, kanskje tilstede i kromaffinvev, slik at innerveringen i noen henseender lignet binyremargen. I videre utvikling ble fibrene modifisert slik at noradrenalin i kromaffinvevet ble utviklet i selve fiberen, og de sanne adrenerge fibrene ble dermed dannet. Den blokkerende virkningen av bretylium kan imidlertid indikere at selv disse fortsatt har en slags kolinerg bakgrunn. Således kan postganglioniske fibre inneholde representanter for de tre utviklingsstadiene, andelen varierer i henhold til vevet innervert og kanskje i henhold til arten.