Studiepopulasjon
Figur 1.
Figur 1. Påmelding Og Resultater.
alle pasienter som gjennomgikk randomisering ble inkludert i intention-to-treat-populasjonen, og pasienter som fikk minst en dose av et studielegemiddel ble inkludert i sikkerhetsanalysen. Årsaker til uttak er vist. Inkludert i sikkerhetspopulasjonen er ni pasienter i kontrollgruppen som fikk pertuzumab og en pasient i pertuzumabgruppen som fikk placebo, som indisert.
Pasienter ble inkludert fra 12. februar 2008 til 7. juli 2010. Cutoff for datainnsamling for denne analysen var 11.februar 2014. (Innmelding og randomisering er vist I Figur 1.) Baseline karakteristika var lik i de to studiegruppene; 630 pasienter (88,0%) hadde visceral sykdom.4,5 totalt 389 pasienter hadde dødd på tidspunktet for denne analysen. Median oppfølging var 49,5 måneder (variasjon, 0 til 70) i pertuzumabgruppen og 50,6 måneder (variasjon, 0 til 69) i kontrollgruppen. Etter interimanalysen Av totaloverlevelse I Mai 2012 ble etterforskerne informert om studiegruppeoppgaver. Mellom juli og November 2012 gikk totalt 48 av de 406 pasientene (11,8%) i kontrollgruppen over til pertuzumab.
Total Overlevelse
Intensjonspopulasjon
Figur 2.
Figur 2. Total Overlevelse.
Panel A viser Kaplan-Meier-estimater av total overlevelse i intention-to-treat-populasjonen, stratifisert i henhold til adjuvant eller neoadjuvant behandling og geografisk region. Median total overlevelse blant pasienter som fikk pertuzumab, trastuzumab og docetaksel (pertuzumab-gruppen) var 56,5 måneder, 15,7 måneder lenger enn overlevelse blant pasienter som fikk placebo, trastuzumab og docetaksel (kontrollgruppe). Merkene angir sensureringshendelser. Panel B viser hazard ratio og 95% konfidensintervall for total overlevelse i alle forhåndsdefinerte undergrupper i henhold til baseline karakteristika, uten stratifisering. Rase eller etnisk gruppe ble bestemt av etterforskeren. «Annet» inkluderer Amerikansk Indisk Eller Alaska Innfødt, Innfødt Hawaiisk Eller Annen Stillehavsøy, og andre befolkninger. En grad på 3 + på immunhistokjemisk (IHC) analyse indikerer positivitet for human epidermal vekstfaktor reseptor 2 (HER2). For vurdering AV HER2-status var forhåndsspesifiserte undergruppeanalyser begrenset til pasienter med tumorer som hadde IHC-score på 3+ eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) positiv status, siden disse kategoriene utgjorde ca. 90% av pasientene. KI betegner konfidensintervall, er østrogenreseptor og pgr progesteronreseptor.
Dødsfall ble rapportert hos 168 av 402 pasienter (41,8%) i pertuzumabgruppen og hos 221 av 406 pasienter (54,4%) i kontrollgruppen (hazard ratio favoriserer pertuzumabgruppen, 0,68; 95% konfidensintervall, 0,56 til 0,84; P < 0,001) (Figur 2a). Median total overlevelse var 56,5 måneder (95% KI, 49,3 til ikke nådd) i pertuzumabgruppen og 40,8 måneder (95% KI, 35,8 til 48,3) i kontrollgruppen, en forskjell på 15,7 måneder. Estimert Kaplan-Meier total overlevelse var 94,4% (95% KI, 92,1 til 96,7) i pertuzumabgruppen og 89,0% (95% KI, 85,9 til 92.1) i kontrollgruppen ved 1 år; henholdsvis 80,5% (95% KI, 76,5 til 84,4) og 69,7% (95% KI, 65,0 til 74,3) ved 2 år; 68,2% (95% KI, 63,4 til 72,9) og 54,3% (95% KI, 49,2 til 59,4) ved 3 år; og 57,6% (95% KI, 52,4) ved 3 år; til 62,7) og 45,4% (95% ki, 40,2 til 50,6), henholdsvis ved 4 år. Eksplorative analyser i forhåndsdefinerte undergrupper viste en konsistent fordel med pertuzumab (Figur 2b). Hazard ratio for død av enhver årsak blant pasienter som tidligere hadde blitt behandlet med trastuzumab (47 pasienter i pertuzumab-gruppen og 41 pasienter i kontrollgruppen) var 0.80 (95% KI, 0,44 til 1,47).
Sensitivitetsanalyser
de 48 pasientene uten sykdomsprogresjon som valgte å gå over fra kontrollgruppen for å få pertuzumab, hadde alle fått behandling i 2 år eller lenger. Når deres data ble sensurert ved tidspunktet for den første pertuzumabdosen, var median total overlevelse 56,5 måneder (95% KI, 49,3 til ikke nådd) i pertuzumabgruppen og 39,6 måneder (95% KI, 35,0 til 45,1) i kontrollgruppen (hazard ratio, 0,63; 95% KI, 0,52 til 0,78; P < 0,001) (Fig . S1A I Tilleggsvedlegget, tilgjengelig på NEJM.org). Når crossover-pasienter ble ekskludert, var median total overlevelse 56,5 måneder (95% KI, 49,3 til ikke nådd) i pertuzumabgruppen og 34,7 måneder (95% KI, 31,2 til 39,4) i kontrollgruppen (hazard ratio for død uansett årsak, 0,55; 95% KI, 0,45 til 0,67; P < 0,001) (Fig . S1B I Tilleggsvedlegget).
Utprøvervurdert Progresjonsfri Overlevelse
Figur 3.
Figur 3. Progresjonsfri Overlevelse.
Panel A viser Kaplan-Meier-estimater av utprøvervurdert progresjonsfri overlevelse i intention-to-treat-populasjonen, stratifisert i henhold til adjuvant eller neoadjuvant behandling og geografisk region. Median progresjonsfri overlevelse var 18,7 måneder i pertuzumabgruppen sammenlignet med 12,4 måneder i kontrollgruppen, en forbedring på 6,3 måneder. Merkene angir sensureringshendelser. Panel B viser hazard ratio og 95% konfidensintervall for utprøvervurdert progresjonsfri overlevelse i alle forhåndsdefinerte undergrupper i henhold til baseline karakteristika, uten stratifisering.
i den utprøvervurderte intention-to-treat-analysen forekom hendelser hos 284 av 402 pasienter (70,6%) i pertuzumab-gruppen og 320 av 406 pasienter (78,8%) i kontrollgruppen (hazard ratio, 0,68; 95% KI, 0,58 til 0,80; P<0,001) (Figur 3a). Resultatene fra undergruppeanalyser var konsistente (Figur 3b). Medianerne var uendret fra interimanalysen I Mai 2012 (18.7 måneder i pertuzumabgruppen og 12,4 måneder i kontrollgruppen, en forbedring på 6,3 måneder).5
Responsvarighet
responsvarigheten ble uavhengig vurdert hos pasienter med bekreftet delvis eller fullstendig respons ved tidspunktet for den primære analysen (275 pasienter i pertuzumabgruppen og 233 i kontrollgruppen). Median responsvarighet var 20,2 måneder i pertuzumabgruppen (95% KI, 16,0 til 24,0) og 12,5 måneder i kontrollgruppen (95% KI, 10,0 til 15,0).
Brystkreftbehandling Etter Avsluttet Studiebehandling
Tabell 1.
Tabell 1. Brystkreftbehandlinger Mottatt Av Pasienter Som Avsluttet Studiebehandlingen.
blant de 704 pasientene i intention-to-treat-populasjonen som fikk brystkreftbehandling etter seponering av studiebehandlingen, var andelen pasienter som fikk ulike legemidler balansert i de to studiegruppene (Tabell 1). Totalt 72,9% av pasientene i pertuzumabgruppen og 71,5% i kontrollgruppen fikk HER2-målrettet behandling.
Behandlingseksponering
median antall studiebehandlingssykluser mottatt av pasienter i sikkerhetspopulasjonen var 24 i pertuzumabgruppen (variasjon, 1 til 96; 197 pasienter fikk mer enn median antall) og 15 i kontrollgruppen (variasjon, 1 til 67). Pasienter som gikk over til pertuzumabgruppen fikk en median på 22,5 sykluser med pertuzumab (område 1 til 28), som var lik median antall sykluser mottatt av pasienter i pertuzumab sikkerhetspopulasjonen. Docetaksel-eksponeringen endret seg ikke mellom data cutoffs (median, 8 sykluser i hver gruppe).
Bivirkningsprofil Og Hjertesikkerhet
Alle Pasienter
Tabell 2.
Tabell 2. Bivirkninger etter Seponering Av Docetaksel i Sikkerhetspopulasjonen.
Forekomst av bivirkninger var konsistent med de i primæranalysen, med hodepine, øvre luftveisinfeksjon og muskelspasmer rapportert som nye bivirkninger med en forskjell på minst 5 prosentpoeng mellom gruppene. De fleste hendelsene var grad 1 eller 2 og forekom under administrering av docetaksel og gikk ned etter seponering. En liste over de vanligste bivirkningene av alle grader som forekom med en frekvens på 25% eller mer, eller som viste en forskjell på minst 5 prosentpoeng mellom studiegruppene samlet sett, er gitt I Tabell S1 I Tilleggsvedlegget. Tabell 2 viser forekomsten av de samme vanligste bivirkningene etter seponering av docetaksel.
frekvensen av venstre ventrikulær dysfunksjon, som definert Av National Cancer Institute Common Terminology Criteria For Adverse Events, versjon 3.0,Og New York Heart Association, 6 var noe lavere i pertuzumab-gruppen enn i kontrollgruppen (6,6% mot 8,6%). Det var en ny hendelse med symptomatisk venstre ventrikkel dysfunksjon i pertuzumab-gruppen etter 40 måneder, en hendelse som gikk over etter 3 måneder med begge antistoffene seponert. Reduksjon I LVEF på 10% eller mer fra baseline til en absolutt verdi på mindre enn 50% forekom hos 24 av 394 pasienter (6,1%) i pertuzumabgruppen og 28 av 378 pasienter (7,4%) i kontrollgruppen. Nedgangen ble reversert hos 21 av 24 pasienter (87.5%) i pertuzumabgruppen og 22 av 28 pasienter (78,6%) i kontrollgruppen.
de fleste dødsfall skyldtes sykdomsprogresjon (hos 150 av 408 pasienter i pertuzumabgruppen og 196 av 396 pasienter i kontrollgruppen). Andre dødsårsaker var febril nøytropeni eller infeksjon (hos 7 av 408 pasienter i pertuzumabgruppen og 6 av 396 pasienter i kontrollgruppen) og årsaker som ble klassifisert som «andre» eller «ukjente» (hos 12 av 408 pasienter i pertuzumabgruppen og 15 av 396 pasienter i kontrollgruppen).
Crossover Populasjon
ingen nye sikkerhetssignaler ble identifisert blant pasienter i kontrollgruppen som krysset over for å få pertuzumab. De fleste hendelsene var i klasse 1 eller 2. Av de 221 hendelsene i crossover-gruppen var 7 grad 3 hendelser, og 2 var grad 4 hendelser (diare og dehydrering hos samme pasient). Det var en død fra en ukjent årsak. Ingen symptomatisk venstre ventrikkel dysfunksjon ble rapportert etter crossover. To pasienter hadde asymptomatiske reduksjoner i LVEF.