Patogenesen Av Kronisk Hyperglykemi:Fra Reduktivt Stress Til Oksidativt Stress

Abstract

Kronisk overernæring skaper kronisk hyperglykemi som gradvis kan indusere insulinresistens og insulin sekresjon svekkelse. Disse forstyrrelsene, hvis ikke intervenert, vil etter hvert bli etterfulgt av utseende av frank diabetes. Mekanismene i denne kroniske patogene prosessen er komplekse, men har blitt foreslått å involvere produksjon av reaktive oksygenarter (ROS) og oksidativt stress. I denne gjennomgangen fremhever jeg bevis på at reduktivt stress pålagt AV overflux AV NADH gjennom mitokondriell elektrontransportkjede er kilden til oksidativt stress, som er basert på etablissementer at MER NADH-gjenvinning ved mitokondrielt kompleks i fører til mer elektronlekkasje og dermed MER ROS-produksjon. Forhøyede NIVÅER av BÅDE NADH og ROS kan hemme og inaktivere henholdsvis glyseraldehyd 3-fosfat dehydrogenase (gapdh), noe som resulterer i blokkering av glykolytisk vei og akkumulering av glyserol 3-fospat og dets tidligere metabolitter langs veien. Denne akkumuleringen initierer deretter alle de alternative glukosemetabolismeveiene som polyolveien og de avanserte glykasjonsveiene som ellers er små og ubetydelige under euglykemiske forhold. Det er viktig at alle disse alternative veiene fører TIL ROS-produksjon, og dermed forverrer cellulært oksidativt stress. Derfor omfatter reduktivt stress etterfulgt av oksidativt stress en viktig mekanisme for hyperglykemi-indusert metabolsk syndrom.

1. Innledning

Type 2 diabetes er generelt en overnutritional sykdom . Det er forårsaket av insulinresistens og nedsatt insulinsekresjon indusert gradvis og hovedsakelig av høyt blodsukker i forbindelse med andre faktorer som fedme, aldring, genetisk predisponering og fysisk inaktivitet . Vedvarende underernæring skaper et jevnt nivå av høyt blodsukker som er giftig for makrovaskulære og mikrovaskulære systemer, en effekt kjent som glukotoksisitet . Mens oksidativt stress antas å bidra til patogenesen av glukotoksisitet under utviklingen av diabetes og diabetiske komplikasjoner, har reduktivt stress på grunn AV overskytende NADH generert av høyt blodsukker tiltrukket mindre oppmerksomhet. I denne gjennomgangen, ved å følge mekanismene FOR NADH produksjon og resirkulering, jeg fremheve bevis for at reduktivt stress etterfulgt av oksidativt stress omfatter de grunnleggende patogene mekanismer for kronisk hyperglykemi i utviklingen av diabetes og diabetiske komplikasjoner.

2. Euglykemi

et normalt nivå av blodsukker under 100 mg / dL opprettholdes tett, reguleres og oppnås ved glukoseopptak av alle vev og glukosesyntese i leveren og til en mindre størrelse av nyrene . Omtrent 75% av kroppens totale glukose forbrukes av insulinfølsomme vev, inkludert hjernen, røde blodlegemer, leveren og tarmen, mens resten forbrukes av insulinfølsomme vev, inkludert muskler . Postprandialt stimulerer en rask økning i blodglukoseinnholdet insulinsekresjon, noe som resulterer i en midlertidig økning i blodinsulinkonsentrasjon kjent som hyperinsulinemi. Økningen i blodkonsentrasjoner av både glukose og insulin hemmer koordinert glukoseproduksjonen i leveren og letter glukoseopptaket av insulin-ufølsomme vev . Euglykemi opprettholdes derfor strengt, noe som ikke bare er avhengig av riktig insulinsekresjon fra β-cellene ved næringsstimulering, men også av insulinvirkning i lever og perifert vev .

3. NADH Og Reduktivt Stress

Elektroner fra aerob nedbrytning av glukose lagres hovedsakelig I NADH for oksygenreduksjon og ATP-produksjon. DERFOR ER NADH en reduserende forbindelse, og en overdreven mengde av DET kan forårsake reduktivt stress . Overproduksjon AV NADH eller mangel PÅ NAD+ kan indusere akkumulering AV NADH, noe som fører til ubalanse MELLOM NADH og NAD+ og skaper en tilstand kjent som pseudohypoksi . Dette er en tilstand der oksygen ikke kan forbrukes effektivt. Dette vil føre til metabolsk stress eller metabolsk syndrom som det ofte forekommer i diabetes . DET bør bemerkes AT gsh og NADPH akkumulering, tett knyttet TIL NADH metabolisme, kan også indusere reduktivt stress . Siden mitokondrielt kompleks i er hovedenzymet som er ansvarlig for NADH-resirkulering, kan svekkelse av kompleks i-funksjonen dermed indusere nadh-akkumulering og reduktivt stress som kan knyttes til hemming av insulinfrigivelse av β-celler .

4. Hyperglykemi, Forhøyede NIVÅER AV NADH Og Mitokondrielt Elektrontrykk

glykolytisk vei bryter ned nesten 80% -90% av kroppens glukose, mens pentosefosfatveien forbruker de resterende 10% -20% under fysiologisk tilstand . Under hyperglykemisk tilstand vil mer glukose flux gjennom glykolytisk vei som produserer mer pyruvat Og acetyl-CoA, noe som fører til MER NADH-produksjon. SOM NADH er en elektronbærer, vil overskytende mengde av det forårsake et elektrontrykk på mitokondriell elektrontransportkjede . Dette gjelder spesielt for hepatocytter og pankreatiske β-celler ved at glukokinase (heksokinase D) er et forsyningsdrevet enzym, og dette enzymet hemmes ikke av glukose-6-fosfat (G6P) . Derfor, jo mer glukose jo mer G6P produsert som vil bli brutt ned gjennom glykolyse og Krebs syklus, noe som fører til MER NADH-produksjon. Figur 1 viser de viktigste konvensjonelle veier som kan generere MER NADH når glukokinase brukes til å fosforylere glukose for glukose sammenbrudd i vev som bukspyttkjertel og lever .

Figur 1

de konvensjonelle veiene som genererer NADH ved å bryte ned glukose via glykolyse og Krebs syklusen. Enzymer involvert I NADH/ NAD + resirkulering er vist. * DLDH står for dihydrolipoamid dehydrogenase og er komponenten i hvert gitt enzymkompleks som faktisk gjør NADH FRA NAD+ .

5. NADH-Pålagt Elektrontrykk Og Mitokondriell Superoksidproduksjon

elektrontrykket indusert av overprodusert NADH vil legge en tung byrde på mitokondriell kompleks I som er det viktigste stedet FOR NADH resirkulering (Figur 2). Under denne tilstanden vil complex i reagere innenfor sin evne til å oksidere MER NADH TIL NAD+, i et forsøk på å forbedre den pseudohypoksiske tilstanden. EN iboende NATUR AV NADH flux gjennom kompleks i er at mer superoksid vil også bli gjort når MER NADH oksyderes av kompleks i, da dette komplekset også er involvert i protonpumping, noe som fører til en proporsjonal økning i elektronlekkasje som delvis vil redusere oksygen for å gi superoksid . Dette scenariet kan bli verre under pseudohypoksiske forhold da mindre NAD+ er tilgjengelig for transport av elektroner til oksygen , noe som gir mer oksygen tilgjengelig for delvis reduksjon av lekkede elektroner fra kompleks i OG kompleks III, sistnevnte er også involvert i protonpumping . Det skal bemerkes at kompleks II OG dihydrolipoamid dehydrogenase også kan produsere superoksid .

Figur 2

NADH oksidasjon av kompleks I i elektrontransportkjeden. Elektroner fra NADH transporteres Via CoQ og cytokrom c til molekylært oksygen. Denne prosessen innebærer protonpumping som er tett knyttet til superoksidproduksjon. ATP-syntese ved kompleks V drevet av protongradienten er også vist.

6. Superoksid Og Oksidativt Stress

Superoksid er forløperen til alle reaktive oksygenarter som ved forhøyede nivåer kan forårsake oksidativt stress . Som det er fastslått, kan superoksid omdannes til hydrogenperoksid av superoksiddismutase; hydrogenperoksid kan deretter omdannes til hydroksylradikal av metallioner . I mellomtiden kan superoksid også reagere med nitrogenoksid for å produsere peroksynitrit (ONOO−) . Alle disse reaktive artene kan forårsake oksidasjon av proteiner, lipider og DNA . Følgelig har en oksidativ stress tilstand fullt utviklet på grunn AV et høyt NIVÅ AV NADH, og oppnår overgangen fra reduktivt stress til oksidativt stress . Derfor er reduktivt stress ikke det motsatte av oksidativt stress; det fører faktisk til oksidativt stress .

7. Hemming Av Glyceraldehyd 3-Fosfat Dehydrogenase Og Alternative Glukose Metabolske Veier

som det har blitt diskutert ovenfor, kan en overproduksjon AV NADH føre til overproduksjon av mitokondrielt superoksid og ANDRE former FOR ROS. DISSE ROSENE kan da svekke aktiviteten til glyceraldehyd 3-fosfat dehydrogenase (GAPDH) som er svært følsom for oksidative modifikasjoner på grunn av en redoksfølsom cysteinrest i sitt aktive senter . I tillegg vil høyt NIVÅ AV NADH også hemme GAPDH-aktivitet . Slike svekkelser vil kollektivt redusere effektiviteten av glukosemetabolismen via glykolyse og Krebs-syklus, noe som induserer akkumulering av glyceraldehyd 3-fosfat (G3P). Derfor må alle mellomproduktene ovenfor og INKLUDERT G3P kastes ved hjelp av veier som forgrener seg fra de glykolytiske veiene (Figur 3).

Figur 3

forgreningsveiene som aktiveres for å avhende overflødig glukose når glyceraldehyd 3-fosfat dehydrogenase (GAPDH) inaktiveres av ROS. Disse fem alternative veier, i Tillegg til elektrontransportkjeden vist I Figur 2, er knyttet TIL ROS produksjon, og dermed ytterligere forverre oksidativt stress. Innfelt viser polyolbanen. Veier i det grå området vil ikke lenger effektivt bryte ned glukose når GAPDH er inaktivert ved posttranslasjonelle modifikasjoner.

8. Forgreningsveiene Og Oksidativt Stress

det har vært fem veier som kan forgrene seg til glykolytisk vei under kroniske hyperglykemiske forhold (Figur 3). Disse veiene er små og ubetydelige i glukosemetabolismen under normoglykemiske forhold, men kan bli store veier til flux høyt nivå glukose. Som det vil bli diskutert nedenfor, har alle de fem veiene vært knyttet TIL ROS-produksjon, oksidativt stress og patogenesen av diabetes og diabetiske komplikasjoner .

8.1. Polyolveien

når blodsukkernivået er høyt, endres cellulære metabolske veier, noe som vanligvis fører til skadelige effekter . En hovedvei som aktiveres som respons på hyperglykemi er polyolveien, hvor glukose reduseres ved aldosereduktase for å danne sorbitol, og den dannede sorbitol omdannes deretter til fruktose ved sorbitol dehydrogenase. Denne banen, som vist I Figur 3 (Innfelt), konverterer NADPH til NADH ved hjelp av to trinns reaksjoner og fører til redoks ubalanse MELLOM NADH og NAD+. Da forholdet MELLOM NAD+ / NADH reduseres på grunn AV økt NADH-innhold, kan reduktivt stress oppstå. Fordi aldosereduktase har en veldig høy Km for glukose , kan den bare aktiveres av et høyt nivå av glukose. Derfor kan dette enzymet også betraktes som et forsyningsdrevet enzym . Under hyperglykemiske forhold har polyolbanen blitt estimert til å utnytte mer enn 30% av kroppens glukose . Derfor kan denne banen også bidra betydelig til reduktivt stress og har vært antatt å spille en viktig rolle i patogenesen av diabetiske komplikasjoner .

I tillegg, I den første reaksjonen av polyolbanen (Figur 3-innsats), BLIR NADPH konsumert, og NÅR NADPH-nivået går lavere, gjør det også redusert form for glutation (GSH). Dette skyldes at glutationreduktase trenger NADPH for å regenerere GSH FRA GSSG (oksidert form av glutation) . Når GSH-nivået går lavere, kan cellulær antioksidantkapasitet bli kompromittert, noe som resulterer i forhøyede nivåer av reaktive oksygenarter som kan angripe makromolekyler og indusere oksidativ skade . Derfor er polyolbanen også en kilde til oksidativt stress . Det skal også påpekes at aktivering av polyolbanen til gjengjeld vil redusere glukoseforbruket ytterligere via glykolytisk vei, da sorbitol dehydrogenase konkurrerer MED GAPDH for NAD+ . Videre, da nitrogenoksydsyntase også bruker NADPH som en kofaktor, kan et senket NIVÅ AV NADPH føre til en reduksjon i nitrogenoksydproduksjon, og dermed lette vasokonstriksjon og blodplateaggregering .

8.2. Heksosaminveien

denne banen grener av fra fruktose 6-fosfat i glykolytisk vei. Fruktose 6-fosfat er substratet til enzymet glutamin-fruktose 6-p amidotransferase (GFAT), som er det hastighetsbegrensende enzymet for denne banen. GFAT gjør glukosamin 6-P fra fruktose 6-P og den tidligere omdannes videre TIL UDP-n-acetylglukosamin, som er substratet for spesifikk O-GlcNAc-transferase som katalyserer posttranslasjonelle modifikasjoner av proteiner via O-GlcNAc på serin-og treoninrester . Økt glukosefluss gjennom denne banen har vist seg å være involvert I ROS-generasjon og oksidativt stress og har vært involvert i diabetiske komplikasjoner .

8.3. Proteinkinase C Aktiveringsveien

Fruktose 1:6-bisfosfat kan bryte ned for å danne dihydroksyaceton fosfat og glyceraldehyd 3-fosfat med den tidligere blir lett isomerisert til glyceraldehyd 3-fosfat under virkningen av triosefosfatisomerase. Akkumulering av glyceraldehyd 3-fosfat kan øke syntesen av diacylglycerol som er en aktivator av proteinkinase C (PKC). PKC aktivering er kjent for å være involvert i å heve innholdet AV TGF-1, endotelin-1, NF-B og vaskulær endotelial vekstfaktor og er også kjent for å indusere ROS produksjon AV NADPH oksidase som katalyserer en elektron reduksjon av molekylært oksygen for å danne superoksid . Mekanistisk har DET blitt fastslått AT PKC aktiverer NADPH oksidase ved å fosforylere underenheten, og utløser translokasjonen av denne underenheten fra cytosol til membran hvorved den samler seg med andre komponenter for å danne en aktiv NADPH oksidase som er i stand til å lage superoksid fra oksygen . PKC-aktivering kan også indusere insulinresistens ved å hemme akt-avhengig nitrogenoksidsyntasefunksjon .

8.4. Advanced Glycation End Products (AGEs)

i tillegg til polyolbanen har denne banen også vært antatt å være en viktig mekanisme for oksidativt stress under hyperglykemisk tilstand . Høyt nivå av glukose kan indusere dannelse av metylglyoksal fra glyceraldehyd 3-fosfat når GAPDH-funksjonen er svekket. Metylglyoksal kan modifisere proteiner via glykering av aminogrupper på proteiner . Et av hovedproduktene er glykert hemoglobin (HbA1c) som har blitt brukt som biomarkør for diabetes . Derfor kan denne ikke-enzymatiske prosessen i stor grad forringe proteinfunksjonen. Videre er denne glykasjonsveien kjent for å frigjøre ROS og oppregulere uttrykket av celleoverflatereseptor I Årevis, noe som fører til aktivering AV nf-B-signalveien og kronisk betennelse .

8.5. Glyceraldehyd Autoxidation Pathway

denne pathway grener også av fra glyceraldehyd 3-fosfat i glykolytisk pathway. Glyceraldehyd 3-fosfat er dannet av fruktose 1:6-bisfospat av enzymet aldose. Under visse forhold kan glyceraldehyd 3-fosfat gjennomgå autoksydasjon, en prosess som kan generere hydrogenperoksid og α-ketoaldehyder i diabetes mellitus .

9. Oksidativt Stress, Diabetes Og Diabetiske Komplikasjoner

som diskutert ovenfor kan alle kildene TIL ROS og oksidativt stress spores tilbake til høyt blodsukker og NADH overproduksjon. Derfor vil kronisk hyperglykemi uunngåelig føre til kronisk reduktivt stress som fører til oksidativt stress. SIDEN ROS-produksjon er et vanlig trekk ved de ovenfor beskrevne veiene, spiller kronisk oksidativt stress absolutt en sentral rolle i utviklingen av diabetes og diabetiske komplikasjoner . FAKTISK har DET blitt rapportert AT ROS kan indusere insulinresistens, forringe insulinsyntese og forringe betacellinsulinsekresjon . I tillegg har biomarkører for oksidativt stress vist seg å være økt hos personer som utviser insulinresistens eller nedsatt insulinsekresjon, noe som indikerer en positiv korrelasjon mellom oksidativt stress og insulinresistens og nedsatt insulinsekresjon. Videre har mange studier også fastslått AT ROS er involvert i etiologien av diabetiske komplikasjoner, inkludert retinopati, nevropati, kardiomyopati og nefropati . Gitt at oksidativt stress stammer fra NADH-pålagt reduktivt stress, kan dempende hyperglykemi-utløst reduktivt stress gi potensielle terapeutiske tilnærminger for å forhindre utvikling av diabetes og diabetiske komplikasjoner.

10. Konklusjon

Vedvarende høyt blodsukker er svært giftig . Det induserer ikke bare insulinresistens, men svekker også insulinsekresjonen av pankreatiske β-celler . Over tid vil hyperglykemi gi skadelige effekter på makrovaskulære og mikrovaskulære systemer . Figur 4 oppsummerer skjematisk veiene diskutert i denne gjennomgangen og deres patogene roller i kronisk hyperglykemi via NADH, ROS, og oksidativt stress. Som hyperglykemi resulterer i overdreven produksjon av acetyl-CoA som strømmer inn I Krebs syklusen, noe som gjør overflødig NADH, er mitokondriell elektrontransportkjede dermed under tungt elektrontrykk . Derfor vil oksidasjon av den overproducerte NADH av mitokondrier uunngåelig føre til produksjon av mer superoksid og dermed MER ROS , som igjen kan angripe OG inaktivere GAPDH. Dette vil utløse akkumulering av glykolytiske metabolitter oppstrøms for glyceraldehyd 3-fosfat og aktivere de alternative glukoseavhendelsesveiene som alle er knyttet til ROS-produksjon og dermed øke størrelsen på oksidativt stress . Derfor kan reduktivt stress etterfulgt av oksidativt stress tjene som den viktigste mekanismen for glukotoksisitet under kroniske hyperglykemiske forhold. En økning I NADH oksidasjon av mitokondrier uten en medfølgende økning I ROS produksjon kan være en potensiell terapeutisk tilnærming for diabetes og diabetiske komplikasjoner.

Figur 4

Hyperglykemi induserer overproduksjon AV NADH og mitokondriell ROS som hemmer gapdh-aktivitet. Denne inhiberingen aktiverer deretter de alternative glukose metabolske veiene, som videre produserer ROS involvert i glukotoksisitet som er ansvarlig for utviklingen av diabetes og diabetiske komplikasjoner. OSV: elektrontransportkjede.

Interessekonflikt

forfatteren erklærer at det ikke er noen interessekonflikt angående publisering av dette papiret.

Anerkjennelse

Liang-Jun Yan støttes delvis Av Et Stipend Fra National Institute Of Neurological Disorders and Stroke (R01NS079792).