Onkologibokstaver

Innledning

Lungekreft er den vanligste kreften etter bryst og tykktarmskreft, over hele verden (1). Forekomsten av lungekreft er lik dødeligheten for dettesykdom på grunn av høy dødelighet av lungekreft. Ifølge Data tilgjengelig Fra International Agency for Research onCancer, forventes de årlige lungekreft dødsfallene å øke til ca 10 millioner innen 2030(2).Den vanligste typen lungekreft histologisk eradenokarsinom, som står for nesten 50% av alle lungekreft(3).

Histologisk er Det To hovedtyper av lungekreftkreft, småcellet lungekarsinom (SCLC) og ikke-SCLC (NSCLC). Sclc står for ca. 20% av alle lungekrefttilfeller, mens clc står for nesten 80% av lungekrefttilfellene (4). Det er tre histologiske subtyper av nsclc: i) plateepitelkarsinom (SCC), ii) adenokarsinom, andiii) storcellet lungekarsinom, som hver utgjør henholdsvis 25, 40 og 15% av DE totale nsclc-tilfellene (5).

til tross for anerkjennelsen av lungekreft som en av de mest aggressive kreftformene, er det langsom fremgang i de kliniske utfallene, selv om et stort antall nye legemidler er tilgjengelige. De viktigste problemene for denne ulempen iklinisk håndtering av lungekreft er utilgjengeligheten av validatedserum tumormarkører, som er nyttige både i diagnosen ogprognose av sykdommen (6). Mange typer malignitet forårsaker pleural effusjoner, og kreft som oftest metastaserer til pleura er lunge – og brystkarsinom og lymfomer. Selv om cytologisk undersøkelse av pleuraleffusjon anses som en standard tilnærming for diagnose, er densfølsomhet vanligvis bare 50-70% (7,8).

en rekke tumormarkører, inkludert karsinoembryonalt antigen (CEA), karbohydratantigen 125 (CA125) og CYFRA21-1, et fragment av cytokeratin 19 (CK19), har blitt vurdert som bedre og mer nøyaktige tumormarkører i serum så vel som pleuralvæske i mange studier (7,8). Det har også blitt observert at en kombinasjon av to eller flere markører erkraftigere enn en enkelt markør. Imidlertid ble den reelle diagnoseforutsigelsesevnen til disse markørene ikke vurdert i mange av disse studiene, siden den cytologiske tilstedeværelsen av tumorceller ble oppdaget i pleural effusjoner av pasientene (9-11). Mange av de ovennevnte markørene ble funnet å være forhøyet i pleuraleffusjoner hos kreftpasienter sammenlignet med godartede pleuraleffusjoner (7). Pleuraleffusjon-avledede humane lungekreftceller ble funnet å være mereinvasive og metastaserende enn kreftceller fra primære lesjoner og denne forskjellen kan være relatert til epitel-mesenkymal overgang(EMT).

EMT, som vanligvis spiller en viktig rolle iembryonisk vevsmorfogenese og i post-skade fibrose (12,13), blir feilaktig reaktivert undervoksne under visse patologiske forhold som kreft, ogbidrar til tumormetastase (13). EMT er kjent for å formidle de mangealterations og den resulterende fenotype modulering i tumorarchitecture. EMT er preget av forstyrrelsen avintercellulær adhesjon, forhøyet tumorcellemotilitet, redusertfølsomhet for anoikis og apoptose og i frigjøring av cellerfra epitelvev (9-11). De frigjorte tumorcellene, som erresistent mot anoikis, antar mesenkymallignende fenotype som eregnet for migrasjon, invasjon og formidling, altbidrar til metastatisk progresjon. I mange tilfeller bestemmer graden AV EMT av kreftceller alvorlighetsgraden av kreft (14). EMT har også vist seg å være involvert i resistens mot anoikis, noe som er kritisk ved hemming av kreftmetastaser i ulike solide svulster (15).

Cytokeratiner (Cks) er vanlige tumormarkører og erde viktigste strukturelle elementene i cytoskelettet i epitelceller, Og På grunnlag Av strukturelle egenskaper CKs er det 20subtyper. AV DISSE ER CK19 en løselig og sur TYPE i CK og isuttrykt i epitelforingen av bronkialtreet og er kjent for å være overuttrykt i lungekreftvev (16). Det er forhøyet ck19 nedbrytning ineoplastisk transformerte epitelceller på grunn av øktcaspase – 3-aktivitet, og de proteolytiske fragmentene,spesielt CYFRA21-1, slippes ut i blodet. CK19 anses å være nært forbundet med lungekreft; noen studier rapporterte imidlertid atck19-uttrykk var negativt ved visse lungekreft (9-11). Ck19-uttrykk i enkelte lungekreftcellelinjer var redusert følgendetransformerende vekstfaktor(TGF)-β-indusert EMT (17). Sirkulerende NIVÅER AV ck19-fragmenterinkludert CYFRA21 – 1 reflekterer sannsynligvis omfanget av cytoskeletaldannelse i kreftceller og kan også assosieres med graden av svulstdifferensiering mot plateepitel (16).

i denne studien ble tumorprøver fra 111 lungcancer-pasienter ansatt, og forekomsten AV CK19-negativexpressers i forskjellige typer lungekreft ble undersøkt, samt om induksjon AV EMT i primærfokuscellenepåvirker uttrykket AV CK19. Vi undersøkte også omerck19-negativ lungekreft var mer invasiv og metastatisk.

Pasienter og metoder

Generelt

Alle 111 pasienter ble valgt i henhold til 7thversion TNM staging, beskrevet av American Joint Committee onCancer og Union For International Cancer Control i 2007 (9-11). Lungekreftpasienter diagnostisert med ulike typer lungekreft VED STADIUM IV og behandlet med tyrosinkinasehemmere eller platina (75 mg / m2) og docetaksel (75 mg/m2)-basertkjemoterapi ble rekruttert i denne studien. Pasientene varinnmeldt Til Subei People ‘ S Hospital mellom januar 2013 ogdesember 2014.

studien ble godkjent Av Etikkutvalget av Subei People ‘ S Hospital. Skriftlig informert samtykke ble oppnåddfra hver deltaker. Denne studien er i samsvar med Verdens Legeforenings Etiske Retningslinjer (Helsinkideklarasjonen, 1964).De 111 pasientene besto av 90 menn (44-82 år) og 21 kvinner (40-75 år). Pasientkarakteristika er vist I Tabell I. totalt 56 adenokarsinom, 21scc, 32 SCLC og 2 adenoskvamiske karsinomtilfeller ble identifisert.De inkluderte pasientene matchet følgende kriterier: Karnofskyscore med en levetid på >60 år på > 3 måneder, ingen immunsystemsykdommer, normalt elektrokardiogram, normal lever-og nyrefunksjonsfunksjon, og ingen antitumorbehandling innen en måned priorto studien. Tyrosinkinaseinhibitorbehandlede tilfeller var avadenokarsinom type.

Blodprøver ble samlet fra alle pasienteneog sera ble separert og frosset til etterfølgende analyse.Pleural effusjonsprøver ble samlet ved å følge de godkjenteprosedyrer og ble undersøkt cytologisk og behandlet forimmunohistokjemi.

Immunhistokjemi

Tumorvevsprøver (primærfoci) ble behandletfor immunhistokjemi for påvisning AV CK19, E-cadherin ogvimentin. Primærfokus vevsprøver ble løst i formalin ogembedded i paraffinblokker. Flere seksjoner (4 µ) fra hver prøve ble brukt til immunhistokjemisk analyse. Prøvene ble farget med hematoksylin og eosin. Anti-CK19, anti-e-cadherin oganti-vimentin antistoffer ble kjøpt FRA TIYO BiotechnologyCorporation (Shanghai, Kina). Anti-CK19 rabbit polyclonal antistoff (katalognr. Z98123) ble brukt ved en fortynning av 1:50; anti-e-cadherin CK19 rabbit polyclonal (katalognr. Z86603)antistoff ble brukt ved en fortynning på 1: 100; og anti-vimentin ck19rabbit polyclonal antistoff (katalognr. Z40651) ble brukt ved afortynning av 1: 500, etterfulgt av inkubasjon med pepperperoksidase-konjugert anti-IgG (Beijing CellChip Biotechnology Co., Ltd., Beijing, Kina) ved en fortynning av 1: 100. Fargeutvikling varutført ved bruk av 3,3 ‘ – diaminobenzidinsubstrat.

Utseende av tanpartikler i cellemembranen ogcytoplasma ble ansett som positiv for Henholdsvis CKl9, e-cadherin ogvimentin. Immunhistokjemiske resultater ble bekreftetav to patologer ved hjelp av en dobbeltblind metode.

Markøranalyser

a Roche E601 Cobas automatisk kjemiluminescensimmunoassay analysator (Roche Diagnostics, Basel, Sveits) ble brukt til å måle serum cea, CA125, nevronspesifikk enolase (NSE),α-fetoprotein (AFP) og CYFRA21-1 i pasientsera og pleuraleffusjoner. CYFRA21-1 > 3,3 ng / ml, NSE > 15,2 ng / ml, CEA >5,0 ng / ml, CA125 >35,0 ng/ml og AFP > 7 ng/ml ble vurdert som positive verdier.

TGF-β 1-indusert EMT i lungetumorceller

Tumorceller ble isolert fra primærfokusvev fra pasientene. Primære celler ble isolert fraprimært tumorvev og pleural effusjon fra samme pasient ogble dyrket. Cellene ble isolert i to trinn: i) sentrifugering gjennom lymfocytt separasjon medium (specificgravity av 1.077), etterfulgt av dyrking I RPMI – 1640 mediuminneholdende 20% føtal bovint serum (Beijing LabLead BiotechnologyCorporation, Beijing, Kina) i 2 dager. ii) Deretter 40/20%Percoll (Beijing Solarbio Science & Technology Co., Ltd., Beijing, Kina) ble brukt som andre trinns sentrifugering forseparere cellene. De oppsamlede cellene ble dyrket igjen inRPMI – 1640 kulturmedium inneholdende 20% føtalt bovint serum, oginkubert ved 37°C under 5% CO2-atmosfære til 70-80%konfluens. Cellene ble behandlet MED TGF-β 1 (kjøpt frahanghai Kexing Biotech Co., Ltd., Shanghai, Kina) ved 5 ng / ml for24 h. cellene ble deretter vasket og behandlet. Immunhistokjemisk analyse av E-cadherin, CK19 og vimentin ble utført før og etter behandling MED TGF-β 1, som beskrevet ovenfor. Tilstedeværelse eller forekomst av disse markørene ble vurdert som henholdsvis positiv eller negativ.

Statistisk analyse

P < 0,05 ble ansett som statistiskbetydelig.

Resultater

pasientkarakteristika

de 111 pasientene bestod av 90 menn og 21 kvinner med samme aldersfordeling (40-80 år). Pasientene vardiagnostisert MED stadium IV lungekreft. Histologisk var flertallet av tilfellene adenokarsinom type, etterfulgt AV SCLC og SCC, både hos mannlige og kvinnelige pasienter (TableI). Det var bare to tilfeller av adenosquamous karsinom idenne pasientprøven. De fleste pasientene fikk kjemoterapi basert på platina-og docetakselbasert kjemoterapi, mens de med epidermal vekstfaktor-reseptor gain-of-functionmutasjoner fikk tyrosinkinasehemmer(Tki) terapi (Gefitinib). Bare et lite antall pasienter (5 menn og 1 kvinne)fikk ikke disse behandlingene på grunn av økonomiske begrensninger.

Histologi av primær tumorvev

Tumorvev fra 111 pasienter ble undersøkt immunhistokjemisk FOR CK19-ekspresjon. Mens forhøyet Ck19uttrykk ble observert i visse lungekreft, var et tap AV CK19 assosiert MED EMT (17). I denne studien var CK19-uttrykket fraværende i MANGE sclc-svulster,> 50% hos menn og 100% hos kvinner. SOM sådan VAR CK19-ekspresjonrelativt redusert I SCLC-svulster i forhold til andre lungcancers (Fig. 1). Avadenokarsinomer, ca 31% av svulster fra mannlige pasientervar negative FOR CK19, som var mye lavere for kvinner (7%).SAMLET SETT viste SCLC-tumorvev mer sannsynlighet For Emtegenskaper (Tabell I). Det var en tilsynelatende reduksjon i andelen CK19-negative ekspresserprimære svulster samt pleural effusjonsceller etter TKItherapy, sammenlignet med ubehandlet eller kjemoterapi-behandlet pasientsvulster, i alle typer lungekreft (Fig . 2).

CYFRA21-1 nivåer

Serum OG pleural effusjon CYFRA21-1 nivåer er ansett som viktige markører for malignitet for mange typer kreft, spesielt for lungekreft. SIDEN CYFRA21-1 er afragment AV CK19, undersøkte vi serum og pleural effusjoncyfra21 – 1 nivåer som en funksjon av tap AV CK19 uttrykk ipleural effusjon celler. Resultatene viste at NÅR CK19 varuttrykt sterkt i primærfokus-og pleural effusjonsceller, VAR CYFRA21 – 1-nivåene høye, og NÅR ck19-ekspresjonen gikk tapt iprimære svulster og/eller pleural effusjonsceller, CYFRA21-1-nivåernedusert signifikant i alle typer kreft (Fig. 3). I TILLEGG VAR CYFRA21 – 1-nivåermye høyere i serum og pleural effusjon hos pasienter medck19-positive SCC-svulster i forhold til andre typer tumorer(Fig. 2). De høye nivåene avcyfra21 – 1 i SCC pasientsera og pleural effusjon reflekterer sannsynligvis DEN sterke tilstedeværelsen AV CK19 i positive svulster (Fig. 1). Resultatene antydet også atcerum CYFRA21 – 1 nivåene var forhøyet bare marginalt i lungcancers sammenlignet med de godartede basenivåene (1,3-2,6 ng/ml) med unntak AV SCC, hvor økningen var mye over normalområdet (Fig. 3). CYFRA21-1-nivåene var imidlertid sterkt forhøyet over det godartede området (6,5–35 ng/ml)(18) ved pleural effusjon hos lungekreftpasientene, noe som tyder på at pleural effusjonsmåling AV CYFRA21-1 er en optimal tumormarkør.

andre serummarkører

Markører for tumor malignitet inkludert CA125, CEA,NSE og AFP ble målt i sera hos noen av pasientene og det var stor variasjon blant pasientene og nivåene.For PASIENTER MED ADC var gjennomsnittet AV CA125, CEA, NSE Og Afp 23.6±10.9, 48.3±39.7, 10.1±2.4, og 2,1±0,6, henholdsvis. For PASIENTER MED SCC var gjennomsnittet AV CA125, CEA, NSE og AFP 57.1±31.5, 5.6±2.7, 20.8±2.5, og 2,6±0,4 henholdsvis ingen avmarkørene var signifikant forskjellig fra normalområdet (Fig. 4).

Induksjon av EMT i primærfokusceller av TGF-β1

tgf-β1 når inkubert med primærfokus lungetumorceller, skapte i mange tilfeller endringer som var relevante for EMT. I nesten 40% av adenokarsinom-svulstene ble CK19-positive primære fokusceller indusert til å miste CK19-ekspresjon og gjennomgå EMT byTGF-β 1. Denne andelen av svulster var 28% FOR SCC og 50% FOR SCLC(Fig. 5). Sclcs primære fokusceller kan derfor lettere gjennomgå EMT med TGF-β 1. Nevnt ovenfor viser SCLC-primærceller et høyere NIVÅ AV EMT selv uten induksjon av TGF-β 1 (Tabli).

Et annet sett med viktige markører FOR EMT er tap av-cadherin og gevinst av vimentin-uttrykk. E-cadherin ble funnet å være negativ i nesten 37,5% av adenokarsinom primære tumorceller, 52,3% AV SCC tumorceller og 22% AV SCC tumorceller (Fig. 6), før behandling MED TGF-④1. Ved contrast var vimentin-ekspresjon i disse svulstene positiv i 23,2% av adenokarsinom-tumorceller, 33,3% AV SCC-tumorceller og 31,3% AV SCC-tumorceller (Fig. 7). Etterbehandling av primærfokusceller i lungesvulster MED TGF-β 1, var tapet Av E-cadherin-uttrykket alltid forbundet med en økning i invimentin-uttrykket (Fig. 8). Prosentandelen AV scc-tumorer som viste denne responsen PÅ TGF-β 1 (40% endring I E-cadherinuttrykk og 57% i vimentin-uttrykk) var høyere enn for adenokarsinom og SCLC (Fig . 6).

Diskusjon

Komparativ uttrykksstatus FOR CK19 i primarylungekreftvev og i pleural effusjoner kan være nyttig å vurdere metastaseringsevnen til disse kreftcellene. Ifa-pasientens pleural effusjonsceller har således et høyere nivå av negativuttrykk FOR CK19 sammenlignet med samme pasients primærlungekreftvev, antas det at den negative Ck19uttrykk er forbundet med invasjon og metastase (19). Således, i denne studien, en storandel av pasienter MED sclc svulster hadde tumorvev med noexpression AV CK19 og pleural effusjon celler i disse pasienteneviste mangel PÅ ck19 uttrykk, noe som indikerer en høy grad avmetastase i denne type lungekreft, som er en typiskkarakteristisk FOR SCLC (20). Flere grunner til tap AV CK19-uttrykk er foreslått, inkludert endret uttrykk og forbedret proteolytisk nedbrytning (21).

SIDEN CYFRA21-1 er et fragment AV CK19, anses serum ogpleural effusjon CYFRA21 – 1 nivåer som viktige markørerav malignitet for mange typer kreft, spesielt for lungcancer (7,21). Det er imidlertid vanskelig å være sikker når det gjelder kreftdiagnose basert på sirkulerende CYFRA21 – 1-nivåer somdet er lungekreft tilfeller der DET er redusert CYFRA21-1 nivåer mens det er en økning i andre tilfeller (7,21).Fra de foreliggende funnene ble imidlertid CYFRA21-1-serumnivåene redusert med økt mulighet FOR EMT, da det ble påvist tap AV CK19-ekspresjon i pleural effusjon sammenlignet med tilsvarende primært tumorvev. Dermed serum CYFRA21 – 1 nivåersammen MED ck19 uttrykk status for kreftceller fra primærfokus og pleural effusjon kan positivt identifisere invasjonog metastase evne til lungekreftcellene. Andre markørerinkludert CA125, CEA, AFP og NSE, som ofte brukes til kreftdiagnose, var ikke konsistente i denne vurderingen.

metastaseringsevnen er skjenket primærkreftceller via EMT, og EN av de viktigste faktorene som kan indusere EMT er TGF-β1. SELV OM TGF-β 1 normalt fungerer som en inhibitor av epitelcelleproliferasjon på grunn av endrede signalveier i mange kreftceller, virker TGF-β 1 for å forbedre spredning av kreftceller, inkludert lungekreftceller (22). I tillegg til å forsterke kreftcellevekst, er TGF-β 1 kjent for å fremme EMT i kreftcellerog dermed bidra til kreftcelleinvasjon og metastase. Det har antydet at I de tidlige stadier av primær tumorutvikling i epitelvev, VIRKER TGF-β 1 som en hemmer av tumorvekst via cellesyklusstans og apoptose (23,24).Etter hvert som tumorprogresjon oppstår, er det imidlertid i de senere stadier av tumorutvikling enten inaktivering AV tgf-ß 1-signalveien eller avvikende regulering av cellesyklusen, og kreftcellene blir resistente mot veksthemming AV TGF-β 1(23,24). UNDER disse forholdene brukes TGF-β 1 som vekstfremmende av kreftcellene (25). Uttrykket av mRNA og protein ofTGF-β 1 var sterkt forhøyet i mange typer kreft, inkludert bukspyttkjertel, kolon, mage, lunge, endometrium,prostata, bryst, hjerne og ben (26).

med Tanke på at tilbøyeligheten TIL Å gjennomgå EMT forsterkes i nærvær av et cytokin som TGF-β1, som er kjent for å være forhøyet hos lungekreftpasienter, undersøkte VI Emtinduserbarheten til primærfokusceller, ex vivo, MED TGF-β1.AVHENGIG av HVILKEN EMT-markør SOM ble brukt, hadde scc-og SCC-tumorer en høyere evne til å gjennomgå TGF-β1-indusert EMT. Sclc primære focuscells er inducible å gjennomgå EMT AV TGF-β 1 lettere, hvis vi anser tap AV CK19 uttrykk. Det er faktisk en høyere gradav EMT, i form av mangel PÅ CK19 I sclc primære tumorceller. Vedkontrast reagerer SCC tumor primære celler ved tap Av E-cadherinog forhøyede vimentin-uttrykk. Nedregulering Av E-cadherin, sammen med oppreguleringen Av N-cadherin karakteriserer Emtprosessen, og disse endringene i ekspresjonen av disse proteinene er forbundet med oppkjøpet av resistens mot apoptose andanoikis (27,28).

oppsummert foreslår resultatene av denne studien at invasjonen og metastasen av lungetumorceller kan vurderes ved å ha et komplett bilde av serum CYFRA21 – 1 sammen med ck19 uttrykksstatus for primærfokusceller og pleuraleffusjon. Denne vurderingen kan forbedres ytterligere ved å undersøke at de isolerte primærfokuscellene har en tendens til å gjennomgå gf-β1-indusert EMT i cellekultur.

Anerkjennelser

forfatterne vil gjerne anerkjenne teknisk assistanse fra Dr Yong Chen og Dr Jixin Jiang.

	Jemal A, Bray F, Senter MM, Ferlay J, WardE Og Forman D: Global kreftstatistikk. CA Kreft J Clin.61:69–90. 2011. Vis Artikkel: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Haghgoo SM, Allameh A, Mortaz E, GarssenJ, Folkerts G, Barnes PJ OG Adcock IM: Farmakogenomikk og målrettet behandling av kreft: Fokus På ikke-småcellet lungekreft.Eur J Pharmacol. 754:82–91. 2015. Vis Artikkel: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Morales-Oyarvide V og Mino-Kenudson M:Høyverdige lungeadenokarsinomer med mikrokapillære og / eller solidmønstre: en gjennomgang. Currr Opin Pulm Med. 20:317–323. 2014.Vis Artikkel: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Burdett S, Stewart LA Og Rydzewska L: Asystematisk gjennomgang og meta-analyse av litteraturen: Kjemoterapiog kirurgi versus kirurgi alene i ikke-småcellet lungekreft. JThorac Oncol. 1:611–621. 2006. Vis Artikkel: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Travis WD: Patologi av lungekreft. ClinChest Med. 2365–81. (viii) 2002. Vis Artikkel: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Bastawisy AE, Azzouny MEG, Mohammed G, Allah AA Og Behiry E: Serum cytokeratin 19 fragment i advancedlung kreft: kan vi til slutt ha en serum tumor markør?Ecancermedicalscience. 8:3942014.PubMed / NCBI
	Hsieh TC, Huang WW, Lai CL, Tsao sm Og SuCC: Diagnostisk verdi av tumormarkører ved lungadenokarsinomassosiert cytologisk negativ pleural effusjon.Kreft Cytopatol. 121:483–488. 2013. Vis Artikkel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Liang QL, Shi HZ, Qin XJ, Liang XD, JiangJ og Yang Hb: Diagnostisk nøyaktighet av tumormarkører for ondartetpleural effusjon: en meta-analyse. Thorax. 63:35–41. 2008.Vis Artikkel: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Miedouge M, Rouzaud P, Salama G, et al: Evaluering av syv tumormarkører i pleuralvæske for diagnose av maligne effusjoner. Br J Kreft. 81:1059–1065. 1999.Vis Artikkel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Huang WW, Tsao SM, Lai CL, Su CC Og TsengCE: Diagnostisk verdi Av Her-2 / neu, Cyfra 21-1 og karsinoembryonicantigennivåer i maligne pleural effusjoner av lungadenokarsinom. Patologi. 42:224–228. 2010. Vis Artikkel: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Riantawan P, Sangsayan P, BangpattanasiriK Og Rojanaraweewong P: Begrenset additiv verdi av pleuralvæskekarsinoembryonisk antigennivå ved malign pleural effusjon.Respirasjon. 67:24–29. 2000. Vis Artikkel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Hay ED: den mesenkymale cellen, dens rolle i embryoet, og de bemerkelsesverdige signalmekanismer som skaper det.Dev Dyn. 233:706–720. 2005. Vis Artikkel: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Guarino M, Micheli P, Pallotti F oggiordano F: Patologisk relevans av epitel-og mesenkymalfenotype plastisitet. Patol Res Pract. 195:379–389. 1999.Vis Artikkel: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Guarino M, Rubino B Og Ballabio G: Denrolle av epitel-mesenkymal overgang i kreftpatologi.Patologi. 39:305–318. 2007. Vis Artikkel: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Chunhacha P, Sriuranpong V ogchanvorachote P: Epitel-mesenkymale overgangsmediateranoikis motstand og forbedrer invasjon i pleuraleffusjon-avledede humane lungekreftceller. Oncol Lett. 5:1043–1047.2013.PubMed / NCBI
	Kosacka M Og Jankowska R: Sammenligning avcytokeratin 19-uttrykk i tumorvev og serum CYFRA 21–1NIVÅER i ikke-småcellet lungekreft. Pol Arch Med Wewn. 119:33–37.2009.PubMed / NCBI
	Xu GP, Li QQ, Cao XX, Chen Q,Zhao ZH, Diao ZQ og Xu ZD: effekten AV TGF-β 1 og Smad7-genoverføring på fenotypiske endringer i rottealveolære epitelceller. Cell MolBiol Lett. 12:457–472. 2007. Vis Artikkel: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Romero S, Fern Hryvndez C, Arriero JM, EspasaA, Candela A, Mart5 C Og Sá-Betalá J: CEA, CA 15-3 OG CYFRA21 – 1 i serum og pleuralvæske hos pasienter med pleural effusjon.Eur Respir J. 9: 17-23. 1996. Vis Artikkel: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Fujisue M, Nishimura R, Okumura Y, TashimaR, Nishiyama Y, Osako T, Toyozumi Y Og Arima N: Klinisk Betydning av ck19 negativ brystkreft. Kreft (Basel).5:1–11. 2012. Vis Artikkel: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Pietanza MC, Byers LA, Minna JD Og RudinCM: Småcellet lungekreft: Vil den siste fremgangen føre til forbedretutfall? Clin Kreft Res. 21: 2244-2255. 2015. Vis Artikkel: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Ono A, Takahashi T, Mori K, Akamatsu H, Shukuya T, Taira T, Kenmotsu H, Naito T, Murakami H, Nakajima T, etal: Prognostisk effekt av serum CYFRA 21-1 hos pasienter med advancedlung adenokarsinom: en retrospektiv studie. BMC Kreft. 13:3542013.Vis Artikkel: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Bachman KE OG Park BH: duell natur ofTGF-beta signalering: Tumor suppressor vs. tumorpromotor. Curr OpinOncol. 17:49–54. 2005. Vis Artikkel: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Wakefield lm OG Roberts AB: TGF – ß signalering: positive og negative effekter på tumorigenese. CurrOpin Genet Dev. 12:22–29. 2002. Vis Artikkel: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Akhurst RJ Og Derynck R: TGF-β signaleringi kreft – et dobbeltkantet sverd. Trender Celle Biol. 11: S44-S51. 2001. Vis Artikkel: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Jakowlew SB: Transformere growthfactor-beta i kreft og metastase. Kreft Metastase Rev. 25: 435-457. 2006. Vis Artikkel: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Gull LI: rollen for å transformere growthfactor-beta (TGF-beta) i menneskelig kreft. Crit Rev Oncog. 10:303–360.1999.PubMed / NCBI
	Guadamillas MC, Cerezo A og Del Pozo MA: Overvinne anoikis-veier til anchorage-uavhengig vekst i kreft. J Celle Sci. 124:3189–3197. 2011. Vis Artikkel: Google Scholar : PubMed / NCBI
	Ko H, Kim S, Jin CH, Lee E, Skinke S, Yook JIand Kim K: Proteinkinase kaseinkinase 2-mediert oppregulering av n-cadherin gir anoikis motstand på esophageal carcinomacells. Mol Kreft Res. 10: 1032-1038. 2012. Vis Artikkel: Google Scholar: PubMed / NCBI