Omim Oppføring – * 185430-CLUSTERIN; CLU

TEKST

Murphy et al. (1988) beskrev et nytt serumprotein, SP-40,40, ved bruk av en serie monoklonale antistoffer rettet mot immundeposisjonsholdige glomerulære kjellermembraner hos en pasient med membranøs glomerulonephritis. Proteinet ble vist å være en normal bestanddel av humant blod. Den består av to 40-kD kjeder, alfa og beta, kovalent forbundet med disulfidbindinger. DE etablerte AT SP-40,40 er medlem av det humane komplementsystemet ved direkte å demonstrere dets tilstedeværelse i den s-proteinholdige oppløselige varianten Av c5b-9-komplekset, SC5b-9. SP-40,40 kalles også komplement lysis inhibitor eller clusterin. Det virker som en kontrollmekanisme for komplementkaskaden; spesielt forhindrer det bindingen Av Et C5b-C7-kompleks til membranen til målcellen og hemmer på denne måten komplement-mediert cytolyse.

Kirszbaum et al. (1989) klonet en cDNA for SP – 40,40 proteinet. De viste at 2-kjedene er kodet i en enkelt åpen leseramme på samme mRNA-molekyl, noe som indikerer at et forløperprotein modnes postsyntetisk ved proteolyse av minst 1 peptidbinding. De fant at sekvensen AV sp-40,40-forløperen har 77% identitet med rottesulfatert glykoprotein-2 (SGP2), som er det viktigste utskillede produktet Av sertoli-celler. De viste TILSTEDEVÆRELSEN AV SP-40,40 i humant seminal plasma på nivåer som er sammenlignbare med de i serum, noe som indikerer AT SP-40,40 og SGP2 er serum og seminal former av det samme proteinet. En sekvens av 23 aminosyrer i beta-kjeden AV SP-40,40 viste signifikant homologi til tilsvarende segmenter I C7, C8 og C9. Resultatene Av Kirszbaum et al. (1989) dokument en kobling mellom immun-og reproduktive systemer.

O ‘ Bryan et al. (1990) rapporterte rensing og karakterisering av human seminal clusterin. Det er grunn til å tro at testosteron-undertrykt prostata melding-2 er kodet av det samme genet (Purrello et al., 1991). Sammenligning av flere funksjoner antyder involvering av dette proteinet i kaskade av hendelser som fører til programmert celledød.

Apolipoprotein J er et annet navn for den menneskelige analogen av rotteproteinet sgf2. Dens primære struktur ble utledet av de Silva et al. (1990) ved hjelp av kombinerte strategier for proteinsekvensering og cDNA kloning og sekvensering. Det er et 70-kD protein assosiert med high-density lipoproteiner (HDL) i humant plasma. DET er en enkelt kopi AV APOJ-genet i menneske-og musgenomene. Proteinet syntetiseres som et 427-aminosyre-polypeptid som spaltes posttranslasjonelt ved en intern binding mellom arg205 og ser206. To underenheter, betegnet alfa (34 til 36 kD), tilsvarende rester 1-205, og beta (36 til 39 kD), tilsvarende rester 206-427, er forbundet gjennom disulfidbindinger. Studier indikerte at alfa-og beta-underenhetene er avledet fra en felles forløper ved proteolytisk spaltning, og at underenhetene, mens de er forskjellige, har begrensede områder av homologi. De Silva et al. (1990) fant APOJ mRNA (1.9 kb) i alle, men ett vev undersøkt. Konsentrasjonen var relativt høy i hjerne, eggstokk, testis og lever, lavere i hjerte, milt, lunge og bryst, og fraværende I T-lymfocytter. Apolipoprotein J er forskjellig fra andre kjente apolipoproteiner i molekylvekt, subenhetsstruktur og isoelektrisk punkt.

Ved Sørlige analyse Av somatiske cellehybrider, Purrello et al. (1991) konkluderte med at et enkelt gen er ansvarlig for de mange funksjonene til sulfatert glykoprotein-2 og AT sgp2-genet ligger på humant kromosom 8. Slawin et al. (1990) kartlagt OGSÅ SGP2 til kromosom 8 Ved Sørlig analyse av hamster-menneskelige hybridcellelinjer. Likeledes, Tobe et al. (1991) kartlagt cli-genet til humant kromosom 8 ved spotblot hybridisering av flytsorterte kromosomer ved hjelp av en cDNA-sonde.

Dietzsch et al. (1992) regionalisert genet til 8p21-p12 ved isotopisk in situ hybridisering. Ved fluorescens in situ hybridisering, Fink et al. (1993) viste AT CLI ligger på 8p21, proksimal til lipoprotein lipase genet (238600). De citerte informasjon som tyder på AT CLI-genet kan være et kandidatgen som bestemmer følsomhet for aterosklerose.

Ved Hjelp Av RFLVs (begrensning fragment lengde variasjoner) for interspecies kobling analyse, Birkenmeier et al. (1993) viste at mus Cli genet ligger på kromosom 14.

ved å isolere og karakterisere 3 delvis overlappende cosmid kloner, Fink et al. (1993) etablerte det komplette fysiske kartet av clusterin-genet som spenner over 20 kb.

Wong et al. (1994) rapporterte AT clu-genet er organisert i 9 eksoner, som varierer i størrelse fra 47 bp (ekson 1) til 412 bp (ekson 5), og spenner over en region på 16 580 bp. Southern analyse og fluorescens in situ hybridisering indikerte at clusterin genet er tilstede i enkelt kopi.

Se gjennomgang Av Jenne Og Tschopp (1992). Clusterin mrna distribueres heterogent i sentralnervesystemet med høyeste nivåer i ependymale celler, så vel som i noen nevroner i hypothalamus, hjernestamme, hebenula og ventral horn i ryggmargen. Det har vært antatt å være involvert med pågående synapse omsetning (Danik et al., 1993). Wong et al. (1993) antydet at clusterin kan være et selvmordsgen som er aktivt i programmert celledød. Dragunow et al. (1995) studerte ekspresjon av clusterin immunoreaktivitet etter induksjon av status epilepticus. Massiv klusterinlignende immunoreaktivitet ble observert I ca1 pyramidale celler og dentate hilar nevroner, begge nevronpopulasjoner bestemt til å dø etter status epilepticus.

Duguid et al. (1989) fant AT SGP2 mRNA syntetiseres på høye nivåer i degenererende hippocampus fra personer med Alzheimers sykdom eller Pick sykdom. Bertrand et al. (1995) brukte Western blot analyse for å undersøke nivåer av apolipoprotein E Og apolipoprotein J (clusterin)i hjernen Til Alzheimers sykdom fag. Alleldosen av apolipoprotein E4 var korrelert med reduksjonen av apoE-nivåer og en økning i apolipoprotein J (clusterin) nivåer, noe som tyder på kompenserende induksjon av apoJ av de pasientene som viste lave nivåer av apoE.

I en rekke dyreforsøk, Navab et al. (1997) viste at forholdet MELLOM APOJ OG PON (168820) ble økt i fete strekkfølsomme mus matet et atherogen diett, I APOE knockout-mus på et chow diett, I LDL-reseptor knockout-mus på et kolesterolberiget diett, og i fete strekkfølsomme mus injisert med mildt oksidert LDL matet en chow diett. Studier på mennesker viste at APOJ/PON-forholdet var signifikant høyere enn for kontroller hos 14 normolipemiske pasienter med koronararteriesykdom der kolesterol / HDL-forholdet ikke var signifikant forskjellig fra kontrollene.

Ostermeier et al. (2004) viste at menneskelige mannlige gameter passerer over mer til oocyten enn bare det haploide mannlige genomet-paternal mrna blir også levert til egget ved befruktning. Ostermeier et al. (2004) brukte RT-PCR til å identifisere hvilke transkripsjoner som finnes i humane spermatozoer, men ikke i ubefruktede humane oocytter og identifiserte 6 kandidater. Implikasjonen er at spermatozoa leverer disse transkripsjonene til ooplasma ved befruktning. Ved hjelp av zona-free hamster egg/human sperm penetration assay for å undersøke denne muligheten, Ostermeier et al. (2004) konsekvent oppdaget bare protamin-2 (182890) og clusterin transkripsjoner i spermatozoa, zygoter og i positiv kontroll, og ikke i hamster-oocytter eller i negativ kontroll. Disse resultatene viste at spermatozoa leverer Rna til oocyten ved befruktning. Ostermeier et al. (2004) foreslo at sæd Rna kan være viktig i tidlig zygotisk og embryonal utvikling, og at de kan holde nøkkelen til mer vellykket somatisk cellekjerneoverføring eller til identifisering av mannlige avledede faktorer som ligger til grunn for idiopatisk infertilitet.

CLU er overuttrykt ved human prostata-og brystkreft og i plateepitelkarsinomer, og suppresjon av CLU gjør disse cellene følsomme for kjemoterapeutisk legemiddelmediert apoptose. Zhang et al. (2005) fant at intracellulær CLU hemmet apoptose ved å forstyrre bax (600040) aktivering i mitokondrier. CLU interagerte spesifikt MED BAX som ble konformasjonelt endret av kjemoterapeutiske legemidler, og interaksjonen hemmet BAX-mediert apoptose. Zhang et al. (2005) konkluderte med at forhøyede CLU-nivåer i humane kreftformer kan fremme onkogen transformasjon og tumorprogresjon ved å forstyrre bax proapoptotiske aktiviteter.

Zenkel et al. (2006) ga bevis for en selektiv nedregulering av uttrykk for clusterin i fremre segment vev og signifikant reduserte vandige nivåer av clusterin i øynene til pasienter med pseudoexfoliation syndrom (XFS; 177650). Uttrykket av clusterin ble signifikant nedregulert av TGFB1 (190180) in vitro, noe som gir en mulig forklaring på denne nedreguleringen. Zenkel et al. (2006) foreslo at akkumuleringen av det karakteristiske patologiske matriksproduktet I XFS-øyne delvis kan oppstå fra stressinducert protein misfolding og aggregering fremmet av mangel på clusterin.

ved hjelp av isoelektrisk fokusering og immunoblotting teknikker, Kambuh et al. (1991) demonstrerte en vanlig 2-allel polymorfisme i populasjoner med Afrikansk forfedre. APOJ ble funnet å være monomorf i AMERIKANSKE hvite, Amerindians, Eskimos og New Guineans. I amerikanske svarte var frekvensene AV APOJ*1 og APOJ * 2-allelene henholdsvis 0, 76 og 0, 24; I Nigerianske svarte var disse verdiene henholdsvis 0, 72 og 0, 28. DE fant ingen signifikant innvirkning AV apoj-polymorfismen på totalt kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, HDL3-kolesterol, HDL2-kolesterol, VLDL-kolesterol og triglyserider.

for diskusjon om en mulig sammenheng mellom variasjon I CLU genet Og Alzheimers sykdom, se 104300.

etter neonatal hypoksisk-iskemisk hjerneskade hos mus (en modell av cerebral parese), er det tegn på apoptotiske endringer som aktivering av neuronal caspase-3 (600636), samt akkumulering av clusterin i døende nevroner. Han et al. (2001) genererte mus mangelfull i clusterin ved målrettet forstyrrelse. Clusterin – / – mus hadde 50% mindre hjerneskade etter neonatal hypoksi-iskemi. Fraværet av clusterin hadde ingen effekt på caspase-3-aktivering, og clusterinakkumulering og caspase-3-aktivering kolokaliserte ikke til de samme cellene. Studier med kultiverte kortikale nevroner viste at eksogent renset astrocyt-utskilt clusterin forverret oksygen / glukose-deprivasjon-indusert nekrotisk død. Han et al. (2001) konkluderte med at clusterin kan være et terapeutisk mål for å modulere ikke-aspaseavhengig nevrondød etter akutt hjerneskade.

ApoJ er indusert i myokarditt og mange andre inflammatoriske skader. For å teste sin evne til å modifisere myosin-indusert autoimmun myokarditt, McLaughlin et al. (2000) genererte apoJ-mangelfulle mus. Mangelfulle og villtype mus viste lignende innledende utbrudd av myokarditt. Videre ble autoantistoffer mot det primære antigen hjerte myosin indusert i samme grad. Selv om den samme andelen utfordrede mus viste en viss grad av inflammatorisk infiltrat, var betennelsen mer alvorlig i disse musene. Inflammatoriske lesjoner var mer diffuse og omfattende hos mangelfulle mus, spesielt hos kvinner. I markert kontrast til villtype-mus var utviklingen av en sterk generalisert sekundær respons mot hjerteantigener hos de mangelfulle musene prediktive for alvorlig myokarditt. Wildtype-mus med sterk antistoffrespons mot sekundære antigener syntes å være beskyttet mot alvorlig betennelse. Etter oppløsning av betennelse, apoJ-mangelfull, men ikke villtype, viste mus nedsatt hjertefunksjon og alvorlig myokardisk arrdannelse. Disse resultatene antydet at apoJ normalt begrenser progresjon av autoimmun myokarditt og beskytter hjertet fra postinflammatorisk vev ødeleggelse.

Chen et al. (2003) søkte å oppdage kandidatbiomarkører uten det restriktive valget av markører plassert på mikroarrays, og uten de biologiske komplikasjonene av genetisk og miljømessig heterogenitet. De sammenlignet med cDNA subtraksjon 2 genetisk matchede sett med mus, 1 utviklet flere intestinale neoplasi på Grunn Av Min-mutasjonen I Apc-genet og den andre mutasjonsfrie forelderstammen, C57BL / 6J. En fremtredende kandidatbiomarkør, clusterin, ble deretter utsatt for en rekke valideringstrinn. Forhøyet klusterinuttrykk ble karakterisert innenfor visse regioner av murine og humane svulster uavhengig av tumorstadium, plassering eller modus for initiering. Celler som viser høye clusterinnivåer manglet generelt differensieringsmarkører og adenomatøst polyposis coli antigen. Tumorceller som gjennomgår apoptose uttrykte lave nivåer av clusterin. Dens spesifikke uttrykksmønstre og korrelasjon med cellulære hendelser under tumorigenese gjorde det til et nyttig diagnostisk verktøy i musen og en potensiell bidragsyter til settet av biomarkører for tidlig påvisning av menneskelig kolonkreft.

DeMattos et al. (2004) genererte transgene mus med en mutasjon i amyloidforløperproteinet (APP) (V717F; 104760.0003) som også var null for apoE (107741), apoJ eller null for begge apo-gener. De doble apo knockout-musene viste tidlig debut av beta-amyloidavsetning som begynte ved 6 måneders alder og en markert økning i amyloidavsetning sammenlignet med de andre musene. Amyloidplakkene var kompakte og diffuse, var tioflavin S-positive (indikerer ekte fibrillær amyloid), og ble distribuert gjennom hippocampus og noen deler av cortex, noe som bidro til nevrotiske plakk. Funnene antydet at apoE og apoJ ikke er nødvendig for amyloidfibrildannelse. De doble apo knockout-musene hadde også økte nivåer av intracellulær løselig beta-amyloid sammenlignet med de andre musene. Uoppløselig beta-42 var lik apoE-null-musene, noe som tyder På At ApoE har en selektiv effekt på beta-42. DA APP produseres OG utskilles av nevroner i CNS og apoE og clusterin produseres og utskilles primært av astrocytter i CNS, forekommer samspillet mellom apolipoproteiner og beta-amyloid i interstitialvæsken i hjernen, et ekstracellulært rom som er kontinuerlig med CSF. DeMattos et al. (2004) fant at apoE-null og apoE/apoJ-null-mus hadde økte nivåer av beta-amyloid i CSF og interstitial plass, noe som tyder på at apoE, og kanskje apoJ, spiller en rolle i å regulere ekstracellulær CNS beta-amyloid clearance uavhengig av beta-amyloid syntese. Dataene antydet at apoe og apoJ i musen sammen undertrykker beta-amyloidavsetning.